速递|胆管癌新药,CK2抑制剂Silmitasertib(CX-4945)获FDA授予胆管癌孤儿药
根据Senhwa Biosciences公司2022年1月20日发布的公告，FDA已经授予其研发的CK2抑制剂Silmitasertib(CX-4945)孤儿药资格，用于治疗胆管癌患者。
目前，这款药物的临床试验正在进行当中，根据2021年胃肠道肿瘤研讨会期间公布的中期分析结果，这款药物作为一线治疗手段能够使患者得到比较理想的疗效。
中期分析结果显示，Silmitasertib治疗的整体缓解率为32.1%，疾病控制率为79.3%;患者的中位无进展生存期为11.2个月，中位总生存期为17.4个月。
至治疗10个月时，56.1%的患者保持无进展生存。
大部分患者经历了轻度或中度的不良反应。
关于Silmitasertib
Silmitasertib是一款靶向CK2通路的抑制剂，临床前研究证实，通过抑制CK2通路的作用，可以防止DNA修复，进而诱导细胞的凋亡，同时也具有提升吉西他滨、顺铂等化疗药物抗肿瘤活性的效果，在未来的联合用药临床试验当中，可能具有良好的表现。Silmitasertib是一款口服制剂，给药方便，在人体中的安全性与耐受性较好。
CK2的全称是酪蛋白激酶Ⅱ，这是一类在多种重要通路当中都发挥着重要的作用。其中一部分通路涉及的靶点，在各类癌症当中的异常率非常高。
此前2021年8月，FDA曾经授予Silmitasertib快速通道指定，用于治疗复发性SHH型(Sonic Hedgehog)髓母细胞瘤患者。
关于胆管癌
胆管癌是一种起源自胆管的癌症，也被称为“小癌王”，恶性程度和公认的“癌王”胰腺癌不相上下。
通常情况下，胆管癌对放疗和化疗都不敏感，晚期一线化疗(吉西他滨+顺铂)的中位总生存期仅约1年，二线化疗(FOLFOX)的中位总生存期仅6.2个月。因此胆管癌的治疗极度依赖手术，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。
但胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%，5年生存率仅约5%;而无法手术切除的患者境况更困难，5年生存率一度低至0。胆管癌患者的生存，似乎陷入了一个困境。
近几年靶向治疗的发展，为胆管癌患者带来了新的希望。
FGFR抑制剂
FGFR是胆管癌最常见的突变类型之一。FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。
一些研究中指出，FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。两款重磅药物疗效的公开，为这一靶点的治疗思路提供了证明，指引着更多研究力量投入其中。
01、Pemigatinib:缓解率36%!为胆管癌患者带来治疗突破
2020年4月17日，首款针对胆管癌的靶向药物获得了FDA的加速批准，正式走上临床。
Pemigatinib(Pemazyre)是一款FGFR2靶点的靶向药物，获批用于治疗经治的FGFR2突变胆管癌患者。这是首款获批用于治疗胆管癌的靶向药物，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。
在FIGHT-202实验中共纳入107例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者，所有患者至少接受过1种前线治疗方案并发生了进展。结果显示，患者的整体缓解率为36%，其中3例患者达到了临床完全缓解;患者中位缓解持续时间9.1个月，在达到了临床缓解的患者中，7例患者的缓解持续了超过12个月。
02、Infigratinib:缓解率23.1%,无进展生存7.3个月
2021年5月29日，FDA宣布批准Infigratinib(Truseltiq)上市，用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。
研究结果显示，接受Infigratinib治疗的患者，整体缓解率为23.1%，中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中，缓解持续超过6个月的患者占32.0%，中位缓解持续时间5.0个月。
亚组分析结果显示，曾接受过二线治疗的患者整体缓解率为34%，三线治疗及以上的患者整体缓解率为13.8%;最多的患者曾接受过8种前线治疗方式。
03、Futibatinib:缓解率37.3%,无进展生存7.2个月
4月1日，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib(TAS-120)突破性疗法称号，用于治疗经治的FGFR2基因重排及融合突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。
根据2020年的ESMO大会上公开的研究结果，在最少6个月的随访期内，所有接受Futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。
整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月;所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。所有患者的中位无进展生存期为7.2个月;6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。
04、BLU-554:对肝癌有较好疗效,胆管癌试验正在进行
BLU-554是一款FGFR4抑制剂，目前其在肝癌适应症的临床试验中已经取得了一定的疗效。
根据国际肝癌大会上曾经公开的研究数据，BLU-554治疗FGF 19(FGFR4的配体)高表达的晚期肝癌患者，整体缓解率16%，疾病控制率68%。
目前，BLU-554治疗胆管癌患者的国际中心临床试验正在进行，BLU-554与PD-1抑制剂联合治疗肝癌的中国中心临床试验也已经开展。
这个靶点的临床试验项目非常多!如果胆管癌患者通过检测发现了存在这种突变，一定要用上这些药物。大家可以联系基因药物汇-临床新药招募中心(400-686-1602)了解试验详情，将病历资料发送给招募中心的老师们，让老师们帮助大家做初筛，判断是否可以参加试验。
如果没做过检测也不要担心，部分项目有自己合作的检测机构，我们也有方舟援助计划帮助大家更省钱地做检测。
IDH1抑制剂
早在2019年，就已经有胆管癌专家指出，FGFR与IDH1同为胆管癌治疗当前研究最多、也是最有希望迎来突破的两个靶点。且这IDH1突变与FGFR2融合突变是是互斥的，两类抑制剂的研究，都具有重要的意义。
IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。
01、Ivosidenib：22%的患者无进展生存期超过1年
2021年8月26日，FDA批准了Ivosidenib(Tibsovo，IVO，AG-120)的适应症，用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者。
Ivosidenib是一款靶向IDH1突变的药物，曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。
根据目前公开的研究结果，使用Ivosidenib治疗胆管癌，患者的中位无进展生存期为2.7个月，超过了安慰剂的1.4个月。此外，Ivosidenib治疗的6个月无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%;而安慰剂治疗的患者分别为0%和0%。
前面两类有获批药物的靶点都错过了?希望仍然还是有的!下面这几类靶点都有很不错的潜力，或者已经被广谱抗癌药覆盖(是的，说的就是NTRK)，仍然可以成为胆管癌患者的选择。
RET、HER2及NTRK抑制剂的临床试验都在招募，大家可以联系基因药物汇-临床新药招募中心(400-686-1602)了解详情。
RET抑制剂
RET突变在胆管癌中检出率不高，约1%左右。提到RET融合突变，就不得不提起著名的“明星药”BLU-667，普雷西替尼(Pralsetinib)。这款药物为RET突变患者带来了“零的突破”，已经获批了非小细胞肺癌和甲状腺癌的适应症。
在Ⅰ/Ⅱ期ARROW试验(NCT03037385)中，普雷西替尼治疗包括胆管癌在内的其它实体瘤同样取得了一定的疗效。
01、普雷西替尼：具有治疗胆管癌适应症的潜力
根据ARROW试验的结果普雷西替尼治疗RET融合突变的甲状腺癌患者，整体缓解率为91%，疾病控制率为100%;治疗除甲状腺癌及非小细胞肺癌以外的其它RET融合突变阳性实体瘤患者(包括3例胰腺癌、3例结肠癌、2例甲状腺癌、2例胆管癌患者)，整体缓解率为50%。
研究中纳入的胆管癌患者共2例，其中1例患者仍在接受普雷西替尼药物治疗。
HER2抑制剂
在胆管癌中，HER2扩增的比例大约是10%左右，并不算罕见。目前尚无此类药物获批上市，但新药的临床试验还是有的。存在这种突变的患者可以联系我们申请临床试验项目，尝试新药的治疗。
NTRK抑制剂
作为广谱抗癌“开拓者”的NTRK抑制剂，在胆管癌的治疗中也展现出了不错的效果。
在恩曲替尼治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。整体来说，恩曲替尼治疗这部分实体瘤患者的整体缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解(影像学检查提示病灶完全消失)。
作为一类典型的泛癌种靶向治疗药物，NTRK抑制剂有望成为各类罕见癌种患者治疗的新希望。对于胆管癌患者来说，如果基因检测发现存在NTRK驱动基因突变，尝试各类NTRK抑制剂的临床试验也不失为一种良好的选择。
