一代靶向药耐药后怎么办,第二代靶向药TPX-0005(瑞波替尼)疾病缓解长达17个月
提到“广谱抗癌药”，相信大家首先想到的都是拉罗替尼和恩曲替尼。这两款药物的疗效，即使在所有靶向药物当中都是出类拔萃的，更是因其广谱抗癌的特质而被誉为“治愈系神药”。
对于相当一部分接受治疗的患者来说，这两款药物的缓解持续时间都非常长。但仍有一部分患者，在最初接受治疗的时候达到了临床缓解，却在很短的几个月内，病情再次进展了。
"治愈系神药"也耐药了!这种时候,患者应该如何治疗
恩曲替尼耐药?瑞波替尼方案接棒，疗效再续17个月!
作为一款广谱抗癌药，恩曲替尼的适应症范围很广，在众多接受过这款药物治疗(临床试验)的患者当中，有一位44岁的男性涎腺类乳腺分泌性癌(MASC)患者。这种病发生在患者的涎腺，与其它发生在头颈部的肿瘤并称为头颈癌。
2012年低，这名患者因右腮腺肿块就诊，接受了右侧腮腺切除术，并通过活检确诊了MASC。尽管手术成功，但他的疾病迅速复发，并再次接受了两次切除手术，以及放化疗。
2015年，患者的癌症发生了肺部转移，同时辅发病灶已经发展至晚期。基因检测的结果显示，这名患者属于ETV6–NTRK3重排。
他尝试了克唑替尼治疗，但疾病持续进展，最终，他尝试了恩曲替尼的临床试验。但即使接受了这款“治愈系神药”的治疗，且效果达到了预期，患者的治疗过程也并非一帆风顺。
恩曲替尼为这位患者带来了6个月的缓解期，但是很快疾病再次进展;
患者再次使用多柔比星治疗，但未能得到有效控制;
此后患者使用了恩曲替尼与曲美替尼(Trametinib，一款MEK抑制剂)的联合方案，疾病仍然无法得到控制，癌细胞“疯长”了整整两个月;
辗转之下，患者最终加入了瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)的临床试验之中。
最开始，患者用药的剂量是每天40 mg。这个剂量已经使患者的疾病得到了有效的控制，仅仅开始用药的几天内，肿块就开始肉眼可见地明显缩小!
右侧脸颊、颈部淋巴结、胸壁结节、肺内结节以及胸膜结节，多个区域内的肿块都开始明显地缩小，最终肿瘤缩小比例达到了82%!
但在治疗6个月后，他的肿瘤又有了再次长大的趋势，病情再次进展。专家们分析之后，当机立断地采用了新的方案——将瑞波替尼的用药剂量，逐步提升到了160 mg每日两次。
病情再次得到控制，癌细胞的生长又一次得到了有效的遏制。至病例发布时，患者已经接受了超过17个月的治疗。
他表示，自己并没有经历太痛苦的不良反应，只有轻微的1级周围感觉神经病变。
疗效全面出色,初治耐药均有出色表现
根据最新公开的第1阶段的TRIDENT-1研究的结果，瑞波替尼对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌及NTRK阳性实体瘤患者均具有良好治疗潜力。
01、第一阶段试验:缓解率91%、无进展生存24.6个月
第一阶段的试验共纳入11例ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了惊人的91%。所有达到了临床缓解的患者，中位缓解持续时间23.1个月，中位无进展生存期24.6个月。
02、第二阶段试验:对抗耐药同样出众,缓解率40%~86%
第二阶段的临床试验已经开启，目前公开的早期研究结果分为多个亚组。其中主要亚组的缓解率为：
未接受过其它ROS1抑制剂治疗、最多接受1种化疗或免疫治疗的ROS1阳性患者整体缓解率86%(6/7);
曾接受过1种前线ROS1抑制剂及其它铂类化疗的患者整体缓解率为40%(2/5);
曾接受过1种前线ROS1抑制剂治疗、且未接受过铂类化疗的患者整体缓解率为67%(4/6);
曾接受过2种前线ROS1抑制剂治疗的患者整体缓解率为40%(2/5);
曾接受过前线NTRK抑制剂治疗的患者整体缓解率为50%(3/6)。
| 患者基线治疗 | 缓解率 |
| ROS1阳性,未接受过ROS1抑制剂治疗,最多1线化疗或免疫治疗 | 86%(6/7) |
| ROS1阳性,曾接受过1线ROS1抑制剂治疗,曾接受过铂类化疗 | 40%(2/5) |
| ROS1阳性,曾接受过1线ROS1抑制剂治疗,未接受过铂类化疗 | 67%(4/6) |
| ROS1阳性,曾接受过2线ROS1抑制剂治疗,未接受过铂类化疗 | 40%(2/5) |
| NTRK阳性,曾接受过NTRK抑制剂治疗 | 50%(3/6) |
此后第二部分试验的分析结果显示，Repotrectinib治疗15例ROS1阳性初治非小细胞肺癌患者的整体缓解率为93%。汇总Ⅰ期及Ⅱ期临床试验数据，Repotrectinib的整体缓解率达到了91%。
03、安全性:患者耐受性良好,长期用药成为可能
在安全性方面，瑞波替尼的耐受性良好，主要不良事件为1~2级，其中常见的治疗相关不良事件包括头昏眼花(62%)、疲劳(39%)、便秘(33%)、消化不良(33%)和呼吸困难(28%)。治疗中未发生4或5级严重不良事件。
同时，第一阶段试验中23.1个月的中位缓解持续时间也证实，瑞波替尼有潜力为患者提供长期用药的机会。
难以逃脱的耐药,用第二代药物"克服"
对于癌症患者们来说，“耐药”就仿佛是高悬头顶的达摩克利斯之剑，尽管尚未发生，但却时时刻刻展现着它的威胁。
分析拉罗替尼(红色折线)和恩曲替尼(蓝色折线)治疗患者的缓解持续时间(DoR)以及无进展生存期(PFS)图形，我们可以发现，随着时间的推移，越来越多的患者会对原本疗效非常显著的药物发生耐药，疾病进展，进而不得不寻求另一种治疗手段来控制病情。
但好在，越来越多的“第二代”、“第三代”甚至“第四代”治疗药物已经问世，为耐药患者提供了有效的选择。
目前，正处于临床试验阶段的NTRK抑制剂非常多，包括与恩曲替尼同类型的第一代NTRK抑制剂，以及包括瑞波替尼在内的各类第二代NTRK抑制剂。希望尝试临床试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解招募详情，或进行申请。
