肺癌序贯治疗,肺癌靶向治疗副作用大,换同代靶向药物也能平安缓解
随着靶向治疗的发展，越来越多的靶点靶向药物越来越丰富，患者们开始有了“不止一种选择”。
但这也带来了一些新的困扰。部分时候，医生需要在同一靶点、同一代、同一线且推荐等级相同的不同靶向药物当中，挑选出最适合患者的一款来。
如果能“一击即中”自然是最好，但如果最初选择的药物因为种种原因疗效并不理想，那患者还能有“再来一次”的机会吗?
今天，我们和大家一起分享一位比较幸运的患者的案例。这位患者首先接受的一线治疗方案不良反应非常严重，但幸运的是，她还没有出现耐药突变，仍有机会立刻更换方案，再次获益!
序贯使用两线第一代药物,获益
患者高龄，85岁，女性，为ROS1重排的肺腺癌患者。确诊时患者存在多处脑转移，分期为ⅣB期。
作为一线方案，患者接受了克唑替尼的治疗。疗效很快展现。治疗33天时，患者的原发病灶出现了部分缓解;治疗38天时，在没有接受任何颅脑放疗的情况下，患者的脑转移病灶达到了完全缓解。
但伴随着较好疗效的是严重的不良反应。患者从第8天开始恶心呕吐，至第57天这种不良反应变得难以忍受，患者的用药剂量降低到最初的一半。至第115天，胸部CT检查发现患者因药物治疗出现了间质性肺病。
尽管此时肿瘤病灶的控制仍然良好，处于部分缓解的标准，但患者不得不引入了激素治疗，并且停用克唑替尼。
考虑到患者还没有发生耐药突变，医生做出了决断——继续为患者使用第一代的ROS1抑制剂，从克唑替尼改为恩曲替尼!
用药28天，患者的病灶持续缩小;至用药6个月以后，患者仍在持续接受治疗，期间没有发生任何的不良事件。
一代药序贯一代药,为什么能获益
一线方案是一款第一代ROS1抑制剂，二线方案仍然是一款第一代ROS1抑制剂，这样的选择显然是比较特殊的。那么为什么这位患者能够选择这样一种特殊的“序列”，并且还能从中获益呢?
首先,患者并非因为疾病进展,而是由于严重的不良反应(间质性肺病)而停用克唑替尼方案的
我们都知道，接受第一代ROS1抑制剂克唑替尼治疗的患者当中，大约有40%以上的患者因为ROS1-G2032R突变而耐药。
ROS1-G2032R突变被称为第一代ROS1抑制剂耐药后的“关守突变”(Gatekeeper，如T790M之于EGFR)，存在这类突变的患者，有很大的概率对于包括克唑替尼以及恩曲替尼在内的各类第一代ROS1抑制剂耐药，绝大多数情况下需要使用下一代的ROS1抑制剂，例如第二代ROS1抑制剂Taletrectinib(AB-106)或者瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)等。
这个经验对于国内患者来说也是适用的，包括AB-106以及TPX-0005在内的多款药物已经开启了在国内的临床试验，并且开放招募患者。有需求的患者可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解试验详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。
而在这个案例当中的患者，停用克唑替尼时对于第一代ROS1抑制剂其实还是敏感的，因此二线仍可选择序贯第一代ROS1抑制剂恩曲替尼。
其次,患者本身是存在一定的脑转移的,用恩曲替尼治疗更加合适
克唑替尼本身并不是一种入脑活性非常强的药物，治疗颅内病灶的缓解率只有大约18%。这位患者属于非常幸运的一位，使用克唑替尼治疗的时候颅内病灶达到了完全缓解。
但不可忽视的是，患者仍需要更换之后的方案具有足够强的、治疗脑转移病灶的能力。此前的报道中称，接受克唑替尼治疗的ALK阳性患者，46%~72%首先发生颅内进展，且其中80%的案例，脑是唯一的进展部位。这说明，任何正在接受克唑替尼治疗的患者，都应当警惕脑转移的风险——而恩曲替尼则具备了这样的优势。
同为第一代ROS1抑制剂,克唑替尼和恩曲替尼,哪款药物更好?
从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢?
根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼(PROFILE 1001研究：72%;OxOnc研究：71.7%)，以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。
当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。
当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。
但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半(55%)的脑转移患者缓解持续在12个月以上。
研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时(基线时)已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。
最后,小汇想提醒正在用药的患者们,一定要重视不良反应的管理
从数据上来说，克唑替尼和恩曲替尼治疗过程中发生间质性肺病(又称为非感染性肺炎)的概率有一定差别，但是并不大，分别是2.5%和1.6%，恩曲替尼稍微低一些。但这是使用这类靶向治疗药物最严重的、可能危及生命的不良反应之一。根据不良反应的处理，一旦确定患者出现了因药物导致的间质性肺病，就要立刻停止当前正在进行的靶向药物治疗。
间质性肺病的起病非常隐匿，不易察觉，很可能仅仅表现为呼吸困难，随着疾病的进展进行性加重;其后出现咳嗽、咯血、胸痛等肺病表现，最终出现严重的全身性症状，如发热、晨僵、雷诺现象等等，急性加重期会出现呼吸窘迫、发绀等，最严重时导致患者死亡。
仅仅依靠患者本人的感觉，很可能会错过这种不良反应的起病期。因此患者们在治疗的过程中，一定要按照医生要求规范复查，尽可能地在任何不良反应发生的初期，迅速地发现并进行处理。
