广谱抗癌药物,第二代NTRK靶向药TPX-0005新临床数据出炉
近两年,NTRK基因无疑成为全球最火的抗癌靶点之一，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。
针对这一靶点已两款靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼因临床数据卓越，一问世就引起了巨大轰动，自此无论是常见癌症还是罕见癌症，早期还是晚期，只要存在特定的“钻石”突变NTRK，就可能通过这些广谱抗癌药重获新生。
而值得振奋的是，能够有效攻克一代药物耐药，效果更强的第二代的广谱抗癌药也正在加速解锁中，不断传来喜讯......
客观缓解率48%!新一代广谱抗癌药TPX-0005最新数据出炉
2021年10月7日-10日，由美国癌症研究协会 (AACR)、国家癌症研究所 (NCI) 和欧洲癌症研究和治疗组织主办的分子靶标和癌症治疗虚拟国际会议上，公布了新一代广谱抗癌药 repotrectinib(TPX-0005,瑞波替尼)的最新临床数据，非常振奋人心。
这项临床研究的代号为TRIDENT-1，是一项1/2 期的早期研究，公布的数据来自NTRK 阳性晚期实体瘤的两个队列(EXP-5、EXP-6)中40名可评估的患者。截止到2021 年 8 月 26 日， 40 名患者中，17 名未接受过先前的靶向治疗，23 名患者已经接受过靶向治疗。
值得一提的是这款药物对多种类型的癌症有效，包括EXP-5队列中的7类肿瘤 (53.3%非小细胞肺癌，唾液腺癌和胰腺癌等);EXP-6 队列中11类癌症(唾液腺癌 22.7%、非小细胞肺癌18.2%和肉瘤 18.2%等)。
结果显示：
在NTRK阳性初治晚期实体瘤人群(队列EXP-5：n=17)中，确认的客观缓解率 (cORR) 为 41%。在数据截止时，还有三名治疗时间有限的患者在第一次基线后扫描时肿瘤分别消退 -21%、-23% 和 -27%，达到稳定疾病。17 名患者的治疗持续时间为 0.9 至 30.7+ 个月。
在NTRK阳性 TKI 预处理的晚期实体瘤群体(EXP-6：n=23)中，cORR 为 48%(95% CI：27-69)。
值得一提的是，在 23 名NTRK阳性 TKI 预处理的晚期实体瘤患者中，13 名 (57%) 具有 NTRK 溶剂前沿突变。在这 13 名患者中，确认的客观缓解率(ORR )为 62%，其中还包括一名完全缓解的患者。
此外针对301名患者的初步安全分析显示：
Repotrectinib 通常耐受性良好;
常见的不良反应为轻度头晕 (60%)等。
首席医学博士 Mohammad Hirmand 教授说：“这些NTRK阳性晚期实体瘤患者的数据令人鼓舞，并支持在该患者群体中进一步研究 repotrectinib，尤其是在 TKI 预处理的患者中，目前尚无批准的靶向治疗。”
初识新一代广谱抗癌新星Repotrectinib(TPX-0005)
Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药。
它长这个样子：
▲Repotrectinib的分子结构式
这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于：
第一，多靶点广谱抗癌。这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。
第二，抗癌效力更强。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的100倍!
第三，能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。
对于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者来说，近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼，布加替尼，劳拉替尼，恩曲替尼，拉罗替尼已经让生存期显著延长，但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药，出现新的突变。比如，在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后，大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望!
除此之外，Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性，是名副其实的下一代广谱抗癌新星!我们来看下文献中公布的成功案例：
NTRK融合分泌性唾液腺癌
44岁的C先生于2012年10月出现腮腺肿块，手术后病理确诊为分泌性唾液腺癌(MASC)，2015年肿瘤复发，基因检测发现ETV6-NTRK3重排，于是C先生入组了恩曲替尼的临床试验，半年的部分缓解后出现了耐药，于是又参加了repotrectinib(每天一次40 mg)的I期试验中。在给药的最初几天内，对repotrectinib的反应迅速而显着，治疗8周后出现部分缓解(PR)，多个病灶缩小，包括右脸颊，颈淋巴结，胸壁结节以及肺和胸膜结节，肿瘤缩小了82%。截至文献发表时患者仍在接受治疗已经17个月以上。
NTRK融合甲状腺癌
68岁的A女士2017年确诊为NTRK融合晚期甲状腺癌，接受全身化疗后，2019年2月开始160 mg QD的剂量使用repotrectinib，第6周肿瘤缩小68%。
FDA七大指定为TPX-0005"加冕"!有望上市
基于这些卓越的数据，2021 年 10 月 4 日，美国 Turning Point Therapeutics 公司宣布，新一代NTRK/ROS1抑制剂 repotrectinib(瑞波替尼，TPX-0005)获得FDA授予突破性治疗指定的称号，用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者，这些患者无论接受过化疗，在接受一种或两种先前的 TRK抑制剂治疗后进展，并且没有令人满意的治疗方式。
这是TPX-0005获得的第二项突破治疗指定及第七项监管称号。
值得一提的是，Repotrectinib 已在未经 ROS1抑制剂治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中获得了突破性治疗指定以及以下四个快速通道指定：
●ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者;
●ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过铂类化疗及 ROS1 TKI 治疗;
●ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过一种 ROS1 TKI 治疗，但未接受过铂类化疗;
●NTRK 阳性的晚期实体瘤患者，至少接受过一种化疗及 TRK TKI 治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗。
此外Repotrectinib 还在 2017 年获得了孤儿药指定。更令人兴奋的是，Repotrectinib(瑞波替尼，TPX-0005)将在2022年上半年与 FDA 举行的 B 类会议上讨论在该患者群体中可能注册 repotrectinib 的下一步措施，如果一切顺利，TPX-0005有望成为首款获批上市的第二代NTRK/ROS1抑制剂。
好消息是，目前这项全球知名的临床实验已在中国权威的三甲级肿瘤中心正式启动，首例中国大陆受试者通过全球肿瘤医生网抗癌新药招募中心成功入组接受治疗!这意味着，TPX-0005已经正式在国内开始开始招募患者了，国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗!基因检测报告中存在ROS1,NTRK1/2/3的患者或者还没做检测的各类实体瘤患者尽快联系全球肿瘤医生网医学部吧!
申请流程：需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估(照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式或直接致电医学部)，我们的专家将为您全面分析解读检测报告，一个工作日内电话联系推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。
希望有更多的国内病友们能成功入组，接受这款新药物的治疗，也期待更多的临床数据公布，加快这款药物的上市步伐。
参考资料：
https://www.targetedonc.com/view/repotrectinib-shows-efficacy-in-expanded-cohorts-of-ntrk-solid-tumors
