什么是CAR-T细胞免疫疗法,CAR-T细胞治疗的原理,上市的CAR-T疗法有哪些,CAR-T治疗流程,CAR-T细胞疗法的副作用有哪些,CAR-T疗法最新进展有哪些
2021年的最热门的抗癌话题非CAR-T疗法莫属!
今年9月初的各大头条新闻报道里，让医疗圈里圈外的人都了解到了一种癌症的“奇迹疗法”-CAR-T。
当大家都在为这款“治愈系”的抗癌新技术欢呼振奋时，120万元天价治疗费的公布，让CAR-T疗法饱受争议，大家不禁会问：究竟什么是 CAR-T?它是如何工作的?这药是不是真能治好癌症，值不值120万?全球肿瘤医生网医学部每天都会收到大量病友咨询CAR-T疗法的电话，也针对性的做了大量的科普文章和直播讲座。
近期，我们又查阅了国内外的相关资料，将病友们需要了解的关于CAR-T疗法的所有重要信息整理如下，希望帮助大家更真实客观的掌握这种新技术。
什么是CAR-T细胞免疫疗法
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
研发人员说，CAR-T疗法同时是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法。作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它属于一种个体化定制特异性的过继细胞免疫疗法。它的问世，颠覆了迄今为止存在的所有形式的癌症治疗(手术，放疗，化疗，靶向，免疫治疗)。
CAR-T治疗，即通过对患者的免疫细胞进行改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。
什么是CAR-T疗法
CAR-T疗法的诞生
CAR-T疗法的概念最早来自于Zelig Eshhar教授，他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上，随后又将scFv(T细胞表达的抗体单链的的可变区)替换轻重链，避免了多次重复的转基因，这就是第一代CAR-T疗法。
Zelig Eshhar教授
Carl H. June教授
随后，宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授率先在晚期白血病患者中开始使用CAR T细胞疗法，这种方法可重新训练患者自身的免疫细胞以攻击癌症。
2014年6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金!仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年之内已经融资超过3亿!这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱?正是因为它们掌握了CAR-T技术，并将这个也许能治愈癌症的技术推向了临床应用!
2017年8月31日，Carl H. June研发的全球首款基于基因改造的T细胞抗癌疗法-CAR-T技术Kymriah获得FDA批准震撼上市，用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL)，客观缓解率高达83%!曾被认为是天方夜谈的治愈奇迹已经成为了现实，Carl H. June教授的名字也因此响彻全球。
这种"神奇"的疗法是如何起作用的
T细胞是人体重要的免疫细胞，可以直接杀死感染细胞或癌细胞，并激活免疫反应。简单来说，CAR-T疗法的实质是将嵌合抗原受体(CAR)导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，就可以特异性的杀伤肿瘤细胞。
那么，T细胞究竟是如何被改造为CAR-T细胞，产生强大的杀伤效果的呢?
首先，我们需要确定目标肿瘤细胞的一个表面抗原标记。每一种肿瘤细胞的表面标记都不一样。比如，存在于血液肿瘤中的祖传靶点“CD19”，是一种只存在于癌细胞而不存在于正常细胞的非常理想的特异性靶点。
随后，肿瘤免疫学家设计出可以结合这种肿瘤标记的受体，想办法添加到T细胞表面，这样T细胞在体内就能更加顺利地找到携带特异性抗原的肿瘤细胞并发动攻击。
技术人员首先从患者的血液中提取T细胞，并在实验室中使用细胞工程技术对其进行基因编辑(目前主要使用的技术是慢病毒转染，转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)和著名的CRISPR系统)，在T细胞表面产生名为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质。
这样，经过改装的CAR-T细胞再通过实验室培养增殖数千万，注射到患者体内，这样一支能精准识别癌细胞的CAR T细胞大军将在患者体内有效清除癌症。
这种经过改造的受体CAR其实是拼接组装的，可以大致分成两个区域：1)肿瘤抗原识别区域;2)刺激信号区域。
下面这张就是CAR，它在T细胞膜上插着，细胞外的灰橘色小导弹一样的装置就是肿瘤抗原识别区，细胞内部的蓝色香肠是刺激信号区域。当装了“GPS”导航的小导弹找到癌细胞表面的抗原并与之结合时，刺激区接受到信号之后启动杀敌模式，精准清除癌细胞。
当然，CAR-T疗法的安全性还存在很多争议，CAR也在不断升级换代，升级后的刺激信号区域变长，使T细胞的杀伤力增强。
最成功的莫过于选择CD19这个B细胞抗原做靶标了，CAR-T的光芒注定开始闪耀，在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。
迄今为止，CAR-T技术已经发展到了第五代，使用膜受体(第五代)的 CAR-T 细胞根据不同的原理起作用，还添加了安全门控系统，使CAR-T疗法具有更好的安全性和更宽的治疗窗口。
CAR T细胞疗法的临床试验目前涉及到了部分儿童和成年人的血液癌症，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，此外中国已经开展了针对肺癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌，结直肠癌在内的多种常见实体肿瘤的临床实验，并在国际上取得了令人瞩目的成绩。
目前获批上市的CAR-T疗法有哪些
截止到2021年11月，FDA共批准了五款 CAR-T 疗法，中国也上市了两款CAR-T产品——阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液，正式迎来细胞免疫治疗元年。
美国上市的5款CAR-T疗法
中国上市的2款CAR-T疗法
01、2017.08
诺华于 2017 年率先推出了一种名为 Kymriah 的 CAR-T 疗法。这种针对 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的一次性治疗在三个月后显示出对无标准治疗无反应患者的 83% 缓解率!
02、2017.10
吉利德是第二家将 CAR-T 疗法推向市场的公司。这家大型制药公司在 FDA 批准 Kite 的 CAR-T 细胞疗法 Yescarta 前几周收购了CAR-T 开发商 Kite Pharma。该疗法使 72% 的侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者获得缓解。
03、2020.07
第三款CAR-T疗法Tecartus获批用于复发性或难治性套细胞淋巴瘤
04、2021.02
FDA 批准了第四个 CAR-T 细胞疗法。Breyanzi 是由百时美施贵宝公司联合 Juno Therapeutics 开发的，用于治疗某些类型的非霍奇金淋巴瘤。虽然该疗法治疗后的完全缓解率为54%!
05、2021.03
一个月后，FDA 批准了第五款，也是首款针对BCMA靶点的CAR-T疗法，用于多发性骨髓瘤。这就是由 Bluebird Bio 和 Bristol-Myers Squibb 开发的 Abecma 。
CAR-T疗法的治疗流程
CAR-T疗法的常见副作用有哪些
CAR-T疗法全球研发进展
目前，全球有超过500 项CAR-T 临床试验在进行。截至2020年6月，357个CAR-T试验在中国，在美国有256个试验，58个试验在其他国家，中国CAR-T研究已经超越美国成为临床试验最多的国家，领跑全球!
01、CD19 CAR-T
CD19几乎贯穿B细胞的整个发育过程，B细胞清除引起的副作用在临床上是可控的。因此，CD19已成为CAR-T细胞疗法治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶点。CART-19是目前知名度最高、应用最广泛的CAR T产品，CAR T治疗的大部分改进都是在CAR T-19的临床实践中取得的。
此外，近年来双靶点CAR 的组合策略也取得了突破。2020 年，国内的研发团队发现 CAR T-19/20 细胞可以形成更稳定的免疫突触，从而产生更好的抗肿瘤功能。在难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤 患者中测试了双靶向 CAR T 细胞，共有 28 名患者接受了 CAR T-19/20 治疗。使用这种双靶向 CAR T 疗法，高达71% 的患者实现了完全缓解( CR)，两名患者实现了 部分缓解(PR)。
因此，CAR T-19治疗白血病，B细胞淋巴瘤，骨髓瘤的安全性和有效性已逐渐被中国研究人员证实。同时，正在积极探索不同的策略来提高CAR T-19疗法的临床益处和不同的应用场景。现实中接受过CAR T-19疗法的患者可能更多。
02、CD20 CAR-T
CD20 的表达模式与 CD19 的表达模式非常相似，它存在于 90% 的 B 细胞淋巴瘤中，因此也是B 细胞非霍奇金淋巴瘤治疗的理想靶点，CAR T-20疗法显示出显著的临床效果。
目前，国内一项靶向CD20的通用型CAR-T细胞制剂治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤的安全性，耐受性 和有效性的单中心临床研究正在招募患者。
入组标准(部分)：
1.受试者已充分了解参加本研究可能的风险与获益，并且受试者本人或其法定代理人或公正见证人签署知情同意书
2.年龄18-75岁
3.病理学确认的以下复发或难治非霍奇金淋巴瘤类型，CD20阳性或之前曾检测阳性：
– 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
– 滤泡淋巴瘤(FL)
– 套细胞淋巴瘤(MCL)
– 小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
4.确诊并且有可测量的病灶
03、CD4 CAR-T
一项评价靶向CD4的LCAR-T2C细胞制剂治疗复发/难治CD4阳性 T细胞淋巴瘤患者的安全性，耐受性和有效性的单中心I期临床研究
入组标准(部分)：
1.自愿参加临床研究;
2.完全了解、知情本研究并签署书面知情同意书(Informed Consent Form, ICF);
3.愿意遵循并有能力完成所有试验程序• 签署ICF时年龄≥18岁，且≤75岁
4.经研究中心组织病理学确认的 CD4+的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)：外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL, NOS)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL) 、间变性大细胞T细胞淋巴瘤(ALCL)
除此之外，国内和国际上还有几百项CAR-T临床研究正在进行，如针对CD22 和 BCMA，以及其他靶点，如CD30、CD123、CD33、CD38 和 CD138，都已在不同血液肿瘤的 CAR T 疗法中进行了探索。对于这些靶点，相关的临床试验大多是探索性的，中国研究人员做了很多开创性的工作。
申请流程
1.按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部;
2.医学部初步评估后匹配合适的临床试验;
3.向相应的试验中心提交病历资料;
4.评估通过后协助患者参加临床试验。
中国CAR-T疗法在实体肿瘤领域研究进展一览
CAR-T疗法目前只在血液肿瘤中获批，全球的科学家都在快马加鞭的研发，希望这一疗法能够在实体肿瘤中也发挥强劲的抗癌效果，而这一瓶颈被中国率先打破。全球肿瘤医生网医学部将重点招募的项目整理出来，给病友们创造更多的治疗和生存机会，符合条件的病友可以申请免费接受这种前沿疗法的治疗。
01、claudin18.2 CAR-T
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。
CT041细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。
2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。
11例评估对象中：
1例(胃腺癌)完全缓解;
3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;
5例病情稳定;
2例病情进展;
总客观缓解率为33.3%。
好消息是，这项试验在2019年正式开展，目前仍由国内胃肠道肿瘤享负盛名的北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤科进行临床研究，评估自体人源化抗claudin18.2嵌合抗原受体T细胞在晚期实体瘤中的安全性及功效。
02、GPC3 CAR-T
除了在研发成功国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。近期，华人团队再次传出好消息：靶向GPC3的CAR-T细胞疗法CAR-GPC3 T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果出炉，研究结果发表在国际重磅肿瘤学期刊Clinical Cancer Research上，再一次引起轰动。值得一提的是，这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验，华人科学家的研究成果再次在世界舞台闪耀。在最新公布的这项研究中，入组了13例晚期肝癌患者(2015年12月至2019年7月24日入组)。
结果显示：
13例受试者中2例获得部分缓解(PR);
3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%;
中位生存时间(OS)为278天(95%CI：48，615天)。
GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。
好消息是，这种新型的CAR-T疗法在国内已正式开始招募患者了。目前由国内几家知名的肿瘤医院率先进行临床研究，评估CAR-GPC3 T细胞疗法在晚期肝癌中的安全性及功效。
入组标准(部分)
1.年龄18至70岁;
2.至少有一个可评估的病灶;
3.标准治疗后进展的患者;
申请流程
1.病理报告，一个月内影像检查资料，近期肝功能报告，近期出院小结电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。
2.直接致电全球肿瘤医生网医学部咨询相关医生。
03、间皮素CAR-T
越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T用于卵巢癌的治疗，取得了重大突破!我们国内自主研发的一项针对全新靶点间皮素(MSLN)的临床试验已经正式开始招募患者了。
间皮素是细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，因此可以作为理想的靶标，临床前研究表明针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在抗肿瘤作用。目前这项临床试验在国内知名的癌症中心进行。
主要入组标准(部分)：
1.年龄为18-70岁;
2.细胞学或病理学证实为晚期上皮性卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)的女性;
3.影像学检查表明至少有一个可测量病灶。
除此之外，CAR-T在实体瘤的特异性靶点，增殖、细胞因子释放等方面已经有了明显改进，国内和国际上还有几百项CAR-T临床研究正在尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗，晚期实体肿瘤患者迎来暖春!除了CLAUDIN18.2等,研究人员发现的可用于实体瘤的靶点还有以下几种：
Claudin18.2，用于胃癌，胰腺癌等。
间皮素(mesothelin)，用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌;
CEA，用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌;
MUC-1，用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌;
GPC3，用于治疗肝癌;
EGFRvII，用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤;
B7-H3，用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG);
PSMA，用于前列腺癌等。
国内的患者如何接受CAR-T疗法
CAR-T疗法目前无论是国内还是国外，价格都属于“天价”，很少有家庭能承受，并且目前获批的适应症均为血液系统肿瘤，大部分实体瘤患者仍在苦苦等待!
好消息是，目前国内的CAR-T疗法正在招募各类实体瘤和血液肿瘤患者，这意味着，大家有机会免费接受这种全球前瞻疗法的治疗。如想了解详情的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。
申请流程
1.按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部;
2.医学部初步评估后匹配合适的临床试验;
3.向相应的试验中心提交病历资料;
4.评估通过后协助患者参加临床试验。
中国CAR-T细胞崛起!为国内患者带来新希望!
在细胞疗法出现之前,包括晚期胃腺癌、胰腺癌在内的实体瘤通常是采用手术、放化疗进行治疗,其中胃腺癌的发生率占胃恶性肿瘤的95%,胰腺癌更是常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤,中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤,号称“癌中之王”。但是大部分患者术后会出现局部复发或转移,另外,这类恶性肿瘤对放化疗的敏感性也不高。所以基于目前的标准疗法,治疗效果并不理想,而且预后极差。免疫疗法的出现，将给更多的晚期患者带来长期生存的希望和奇迹。
我们坚信，在完善的细胞免疫监管制度出台后，国家将放开细胞免疫治疗的大门造福更多的癌症患者，我们国家的细胞免疫疗法也会大步登上国际舞台!
美国CAR-T疗法专家推荐
Ann S. LaCasce，MD血液肿瘤学专家
Caron A. Jacobson，MD免疫细胞治疗专家
Daniel J. DeAngelo，MD成人白血病专家
Edwin P. Alyea，MD干细胞移植专家
