克唑替尼耐药后怎么办,12款ROS1和ALK突变新药打破僵局,为克唑替尼耐药患者保驾护航
克唑替尼(Crizotinib，Xalkori)是最经典的第一代ALK抑制剂与ROS1抑制剂。在这款药物问世前、患者仅能使用化疗进行全身治疗的时候，ROS1或ALK阳性曾经是明确的预后不良标志之一。
克唑替尼的问世彻底扭转了这一局面。自此ROS1与ALK被并称两大“钻石”突变，代表了非小细胞肺癌靶向治疗疗效的巅峰。
克唑替尼:创造疗效新"巅峰"
即使是在全部非小细胞肺癌靶向药物之中横向对比，克唑替尼也是一款值得重点关注的好药、重点药。作为一款从开始研究到上市时间最短的“传奇药物”，克唑替尼在抑制c-MET、ALK、ROS等靶点方面都展现出了良好的效果，包括美国NCCN指南和中国CSCO指南在内的各大权威指南都将其推荐为ROS1或者ALK阳性患者的一线首选抑制剂。
在临床研究中，克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者整体缓解率高达85.7%，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月，在所有线治疗的患者群体中整体缓解率也达到了72%。在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间达到了惊人的24.7个月。这意味着仅克唑替尼一种药物就能使用近两年的时间，显著超过了许多其它靶点的靶向药物的数据。
如果为每个靶标选择一个“克星”，那么克唑替尼，就是最有希望成为ROS1“克星”的那款靶向药，这款药物为ROS1突变患者的治疗带来了颠覆性的改变。
但两年的持续缓解也并非永久，如果仅仅只有克唑替尼可以用于治疗，患者仍然有可能会在发生耐药后，生活质量急剧下降。
克唑替尼耐药"难题":新突变,以及脑转移
从原理上分析，ROS1以及ALK阳性非小细胞肺癌患者使用克唑替尼耐药的机制分为两类。
其中一类是靶点基因突变，包括突变和扩增。对于ROS1，最常见的是G2032R耐药突变，占到了约80%，其次常见的原因为旁路信号激活;对于ALK，最常见的耐药原因是G1202R突变。
除此以外，还有一部分针对克唑替尼耐药患者的临床统计结果认为，脑转移也是克唑替尼耐药常见的发展方向之一。事实上，肺癌本身就是一个极易发生脑转移的癌种，显著高于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌等。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，约20%~65%的肺癌患者在疾病的进展过程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。
克唑替尼本身是没有很好的入脑活性的，对于脑转移病灶的治疗能力有限。因此针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制各类常见耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。
抑制新突变:下一代药物已经问世
在这样的思路推动之下，各类第二代、第三代的ROS1抑制剂及ALK抑制剂先后问世。
01、艾乐替尼
艾乐替尼(Alectinib，又译阿来替尼)是一款第二代的ALK抑制剂，于2015年获批，既可以用于一线治疗，也可以用于克唑替尼耐药患者的后续治疗。
根据两项关键的Ⅱ期试验(NP28673试验和NP28761试验)的数据，克唑替尼耐药后进展的患者接受艾乐替尼治疗，整体缓解率为50.8%，先前没有接受过化疗的患者比接受过化疗的患者更高(73.1% vs 44.8%);所有患者的疾病控制率为78.7%。
在意向性治疗人群当中，中位无进展生存期为8.9个月，中位总生存期为26个月。
一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患者的治疗结果。535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月;但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年!
序贯疗法，就像是癌症患者的抗癌“通关秘籍”一样。如果能按照流程完整地治疗下来，结局一定是最理想的。
02、布加替尼
布加替尼(Brigatinib)同样是一款第二代的ALK抑制剂，于2017年获批，同样既可以用于一线治疗，也可以用于克唑替尼耐药患者的后续治疗。
使用布加替尼治疗克唑替尼难治的ALK阳性患者，不论采用低剂量还是高剂量，疗效都比较理想，中位无进展生存期分别为9.2个月和16.7个月，中位总生存期分别为29.5个月和34.1个月。
03、色瑞替尼
色瑞替尼(Ceritinib，又译赛瑞替尼)同样是一款第二代的ALK抑制剂，于2014年获批，是最早获批的一款第二代ALK抑制剂，同样既可以用于一线治疗，也可以用于克唑替尼耐药患者的后续治疗。这款药物还获批了ROS1阳性非小细胞肺癌的一线治疗适应症，适应症与克唑替尼很相似。
色瑞替尼曾经针对克唑替尼耐药的适应症进行过与化疗的对比试验，结果显示，色瑞替尼治疗的中位无进展生存期更长(5.4个月 vs 1.6个月)，缓解率更高(39.1% vs 6.9%)，而且大部分接受化疗的患者，在试验后期都被并入了色瑞替尼治疗组。
04、劳拉替尼
由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此各类ALK抑制剂同样可以应用于ROS1阳性癌症的治疗。劳拉替尼是最经典的第三代ALK抑制剂，目前已经获批了ALK阳性非小细胞肺癌的适应症，并且获得了NCCN指南的推荐，能够用于ROS1阳性非小细胞肺癌的一线治疗。
根据今年年初劳拉替尼获批一线治疗适应症时的依据、Ⅲ期CROWN试验的结果，接受劳拉替尼一线治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，发生疾病进展或死亡的风险比克唑替尼降低了72%。
与克唑替尼相比，劳拉替尼最显著的提升在于它具备非常强大的入脑活性。我们都知道，尽管克唑替尼治疗ALK突变的非小细胞肺癌患者疗效显著，但由于其分子量较大、入脑活性不佳，因此很难对脑转移患者的颅内病灶产生有效的控制。而劳拉替尼的入脑活性良好，在脑转移病灶的治疗过程中，表现非常亮眼。
根据不久前刚刚结束的本年度世界肺癌大会(WCLC)上公开的研究结果，劳拉替尼治疗基线存在脑转移的患者，整体缓解率为82%，其中完全缓解率高达71%。
接受克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期9.3个月，接受劳拉替尼治疗的患者，中位无进展生存期尚未达到。接受劳拉替尼治疗的患者中，79%的患者颅内缓解持续时间超过了12个月，这一数据在接受克唑替尼治疗的患者中为0。
采用克唑替尼序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月!
治疗脑转移:小分子药物更强力
除了上述这些能够直接用于治疗克唑替尼耐药突变患者的药物以外，还有一部分小分子药物，尽管对克唑替尼耐药患者并没有数据证实的疗效，但对脑转移病灶的治疗效果非常出色——就比如经典的NTRK/ROS1/ALK多靶点抑制剂恩曲替尼。
01、恩曲替尼
今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。
01)缓解率:整体缓解率67.1%,部分亚型可达72.9%
根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%;其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。
研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型(最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%)患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%;在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。
02)缓解持续:快速响应、中位持续15.7个月
研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。
而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。
03)脑转移:高缓解率、持久响应,颅内病灶缓解率79.2%
值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%;基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。
同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。
04)生存期:81%的患者生存超过1年
截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月;在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。
目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。
05)随访1年以上患者组:缓解率73.4%,持续16.5个月
根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。
同为第一代ROS1抑制剂,克唑替尼和恩曲替尼,哪款药物更好?
从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢?
根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼(PROFILE 1001研究：72%;OxOnc研究：71.7%)，以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。
当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。
当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。
但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半(55%)的脑转移患者缓解持续在12个月以上。
研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时(基线时)已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。
在研新药:多款药物临床试验快速推进
说过了已经上市的药物，我们再来盘一盘正在临床试验阶段的新药。针对ROS1与ALK这两个靶点，都有众多新药正在进行着临床试验，治疗的前景可以说是非常的光明。
01、恩沙替尼
恩沙替尼(Ensartinib)是一款国产的ALK抑制剂，同样有初治以及治疗克唑替尼耐药患者的双重潜力。
在初治患者的临床试验当中，恩沙替尼治疗的中位无进展生存期明显地超过了克唑替尼(25.8个月 vs 12.7个月)，在颅内缓解率方面更是优势显著(64% vs 21%)。
在克唑替尼耐药的患者当中，恩沙替尼的缓解率同样也达到了52%;此外，在受试的40例脑转移患者中，颅内客观缓解率为70%。
目前恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的适应症已经在国内获批上市，一线治疗适应症也于今年7月提交了上市申请。
02、TPX-0005
瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)的名字相信大家还是比较熟悉的。作为第二代NTRK抑制剂，这款药物一经问世就成为了最受正在接受第一代NTRK抑制剂治疗的患者期待的新药。但同时，这也是一款多靶点的药物，对于克唑替尼耐药的ROS1阳性患者疗效同样出色。
根据2021年世界肺癌大会上公布的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究的结果，对于部分突变亚型的ROS1阳性患者，瑞波替尼治疗的整体缓解率达到了93%，创造了全新的纪录!
作为新一代的ROS1抑制剂，瑞波替尼在克唑替尼耐药患者的治疗中潜力更加强大，非常值得期待。目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募患者，希望参与的患者可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解试验详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。
03、AB106
Taletrectinib(DS-6051b，AB-106)同样是一款NTRK/ROS1多靶点抑制剂，能够用于克唑替尼耐药患者的治疗。
根据2021年ASCO大会上公开的Ⅱ期TRUST试验数据，Taletrectinib治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%;治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%!
目前这款药物的中国中心临床试验也在招募患者，ROS1突变的患者一定要把握机会。如果不确定自己是否符合筛选标准，也可以将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)，申请医学顾问协助审核。
04、CT-707
由我国首药控股自主研发、具有完全知识产权的1类创新药CT-707，是全新结构的二代ALK抑制剂。CT-707的目标人群是ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括初治患者及克唑替尼耐药和治疗不耐受的患者。
CT-707的Ⅰ期临床试验在北京协和医院进行，共招募13例患者，其结果显示，对于初治患者，450 mg剂量组患者客观缓解率达到87.5%，疾病控制率高达100%;对于克唑替尼耐药的患者，300 mg剂量组患者的整体缓解率达到83.3%，疾病控制率同样高达100%。
在450 mg以上剂量组的患者中，中位无进展生存期为13个月，58%的患者缓解持续时间超过11个月。
在安全性方面，CT-707的表现同样优异，最常见的不良反应为胃肠道反应和转氨酶升高，多为1~2级，与同类ALK抑制剂相比，安全性更好。
目前，CT-707已经获得国家药品监督管理局批准开展Ⅱ期临床试验，面向全国免费招募患者了!
05、TQ-B3101
尤克替尼(TQ-B3101)是一款由我国正大天晴药业自主研发的小分子抑制剂药物，针对ALK/ROS1/c-MET靶点，为Ⅰ类创新药物，于2016年获批临床试验，目前正在进行Ⅱ期临床试验。
TQ-B3101的Ⅰ期临床研究结果发布于2020年ASCO大会，截至2019年12月30日共纳入30例患者。在24例ALK阳性或ROS1阳性或MET过表达的患者中，整体缓解率达到62.5%;在350 mg bid剂量组中，整体缓解率可以达到87.5%;在发生了脑转移的8例患者中，整体缓解率为62.5%;在22例基线无脑转移的患者中，仅有1例患者在治疗后发生了脑转移。
目前TQ-B3101的国内临床试验正在招收患者，克唑替尼治疗失败或未经克唑替尼治疗的患者均可报名参与。符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctorjona0404@gmail.com接受评估，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后将于一个工作日内电话联系。
06、TQ-B3139
正大天晴药业自主研发的新药TQ-B3139已经获得了初步的成功。TQ-B3139治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的整体缓解率为75.0%，所有患者的中位无进展生存期为12.1个月。
07、TL139
这款药物和TPX-0005很像，也是第二代NTRK抑制剂、第三代ROS1/ALK抑制剂。目前这款药物的临床试验正在招募克唑替尼耐药的患者，有需求的患者可以联系招募中心进行申请。
劳拉替尼耐药也有药物?第四代ALK抑制剂已经出现
但即使是第三代药物，也会因为患者后续逐渐发生的其它突变而再次耐药。例如劳拉替尼耐药的患者，大部分会出现G1202R/L1196M突变，这类患者对于劳拉替尼等药物再次不敏感。
而针对这些耐药突变的第四代ALK以及ROS1抑制剂也应运而生，包括TPX-0131以及NUV-655等等。这些药物的临床试验都在稳步推进，相信将在不久的未来与患者们见面。
小汇有话说
晚期癌症的治疗是一场持久战。
晚期癌症患者的抗癌之战，就是一场与癌细胞的拉锯。几乎没有任何一位患者能够在这场与疾病的战斗中“一发制敌”;对于许多患者来说，能够将这场战斗拖入“加时赛”，才是成功的第一步。
这样的说法听上去实在是有点悲壮。但拆解开来，如果一种药物能用一年，十种药物就能换成十年的生命。如EGFR抑制剂、ROS1抑制剂、ALK抑制剂这些靶向药物一代代地研发下来，承载的正是患者们这种“延长生存期”的希望。
如果身体条件允许，不妨去试一试新药的试验吧。
