2021年世界肺癌大会:癌症肿瘤免疫治疗相关的8个问题
固定剂量和个性化剂量哪种好?“免疫增敏剂”到底有没有用?生物标志物对免疫治疗效果有多大影响?新辅助治疗究竟有没有价值?有突变就不能用免疫治疗吗?刚获加速批准的新药竟“点名”派姆单抗，开启“头对头”试验!
今年的世界肺癌大会(WCLC)绝对可以说是精彩连连、看点频出，大家跟基因药物汇一起来了解一下这些颇有些“搞事情”精神的重点研究结果吧。
Q1、不按照体重来算剂量,效果一定不好吗
纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)是目前临床上最常用的PD-1抑制剂之一。目前，这款药物已经获批的用药剂量有很多种，包括240 mg Q2W和480 mg Q4W的固定剂量，以及根据体重确定剂量的3 mg/kg Q2W个性化剂量方案。
既然有不同的选择，那么大家自然也就会产生疑惑——这几种剂量，到底哪一种的安全性和疗效更好呢?
一项Ⅱ期试验验证了480 mg Q4W二线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性与疗效。其结果显示，在超过26.5个月的随访之后，并没有观察到新的安全信号，最常见的治疗相关不良事件发生在皮肤(34.1%)、胃肠道(14.0%)和内分泌(10.1%)系统，3~4级治疗相关不良事件的发生率为4.7%，导致1.6%的患者治疗中断。
患者的中位总生存期为10.6个月，1年生存率和2年生存率分别为46.5%和24.9%;中位无进展生存期3.7个月，1年和2年无进展生存率分别为18.9%和10.8%。
整体来说，缓解率为17.1%，包括了1.6%的完全缓解和15.5%的部分缓解;63.6%的患者缓解持续超过了26.5个月。
Q2、"免疫增敏剂"到底有没有用
免疫检查点抑制剂的疗效虽好，但仍然有很大的提升空间。就比如这项试验当中，派姆单抗(Pembrolizumab，Keytruda)和一种β-葡聚糖制剂Imprime PGG(Imprime，BTH1677)联合，共同治疗非小细胞肺癌患者。
试验共招募35例受试者。其中Ⅰb期试验的9例患者未接受过前线免疫治疗，中位无进展生存期为5.36个月，中位总生存期为24.21个月，缓解率22.2%;而Ⅱ期试验的26例患者采用修正后的纳入标准，曾经接受过前线免疫检查点抑制剂治疗，共21例患者病灶可评估，缓解率4.8%，疾病控制率47.6%，中位无进展生存期2.14个月，中位总生存期9.79个月。
Imprime PGG是一种β-葡聚糖，能够增强免疫细胞的杀伤能力，活化抗原呈递细胞以及T细胞，进而增强免疫检查点抑制剂的效果。目前，这款药物以及同类药物已经在三阴性乳腺癌等癌症的治疗当中发挥了不错的效果，但尚未有试验验证其在非小细胞肺癌免疫治疗当中的疗效。
Q3、生物标志物表达水平对疗效的影响有多大
自从免疫检查点抑制剂问世之后，专家们就一直在寻找一种或者一系列能够用于预测免疫治疗疗效的标志物。
PD-L1和TMB是其中比较常用的两类标志物，除此以外，在RATIONALE-307试验当中，研究者们还分析了TIS评分对于替雷利珠单抗(Tislelizumab)+化疗疗效的影响。
RATIONALE-307试验
| 中位无进展生存期(%) | 中位无进展生存期(%) | ||
| 生物标志物 | 患者数量(例) | 替雷利珠单抗+化疗 | 化疗 |
| PD-L1阴性 | 213 | 7.62 | 4.9 |
| PD-L1阳性 | 136 | 7.56 | 5.45 |
| TMB-H | 131 | 9.69 | 5.42 |
| TMB-L | 132 | 6.90 | 5.39 |
| TIS评分高 | 138 | 9.79 | 4.17 |
| TIS评分低 | 137 | 6.9 | 5.78 |
TIS基因包括TIGIT、CD27、CD8A、PDCD1LG2、LAG3、CD274、CXCR6、CMKLR1、NKG7、CCL5、PSMB10、IDO1、CXCL9、HLA-DQA1、CD276、STAT1、HLA-DRB1、HLA-E。
结果显示，TIS评分更高的患者，接受免疫+化疗方案治疗，能够获得更长的无进展生存期、疗效更好，而这个评分的水平对于化疗的疗效并没有影响。
Q4、PD-L1高表达一线治疗,免疫和化疗哪个疗效更好
EMPOWER-Lung 1试验的亚组分析，证实了在PD-L1≥50%的患者亚组当中，一线使用西米普利单抗(Cemiplimab)或者使用铂类双药化疗的疗效。
结果显示，西米普利单抗治疗患者的中位无进展生存期为8.4个月，化疗仅有6.2个月;缓解率方面，西米普利单抗治疗患者的整体缓解率为20.0%，同样超过了化疗的13.0%。
Q5、新辅助免疫治疗的潜力如何
一项来自首都医科大学北京胸科医院的小型回顾性研究，分析了27例可切除的鳞状非小细胞肺癌Ⅱa~Ⅲb期患者，术前接受不同免疫药物新辅助治疗的效果。
其中10例患者使用了卡瑞利珠单抗、10例特瑞普利单抗、3例替雷利珠单抗、3例信迪利单抗和1例帕博利珠单抗(派姆单抗)方案。术后，55.6%的患者达到主要病理学缓解，其中29.6%的患者为病理学完全缓解;66.6%的患者经历了3级或以上的新辅助治疗相关不良事件。
Q6、有突变,还能用免疫药吗
驱动基因突变阳性患者是否能够使用免疫检查点抑制剂治疗，这一直是研究者们关注的重点之一。一项来自上海肺科医院、上海胸科医院以及温州医科大学附属第一医院共同进行的回顾性研究当中，评估了免疫检查点抑制剂治疗HER2突变型肺腺癌患者的疗效。
研究共分析了26例患者的治疗结果，整体缓解率为38.5%，疾病控制率为84.6%，中位无进展生存期7.4个月。大部分患者选择的是免疫+化疗的方案，中位无进展生存期为8.4个月。
在接受了基于免疫检查点抑制剂治疗作为一线方案的9例患者当中，5例达到部分缓解，4例患者疾病稳定，中位无进展生存期为9.1个月。
此外，值得关注的是，有5例患者在接受EGFR/HER2抑制剂之前接受了免疫检查点抑制剂治疗，中位无进展生存期为8.4个月。
这项研究的结构表明，对于HER2突变型肺腺癌患者来说，基于免疫检查点抑制剂的一线治疗方案，同样是可以考虑的。
Q7、来点新的"双免疫"组合
这次会议上有哪些新的双免疫组合呢?
提到双免疫，大家首先想到的自然是“O+Y”，也就是纳武单抗+伊匹木单抗这对PD-1/CTLA-4抑制剂组合。除了这两类药物的组合以外，目前还有哪些新的双免疫组合呢?
Vibostolimab(MK-7684)是一款TIGIT抑制剂，在本届WCLC大会上，关于派姆单抗+Vibostolimab方案的两项临床试验公开了试验设计。
其中一项Ⅲ期临床试验预计对比派姆单抗或派姆单抗+Vibostolimab方案一线治疗PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌患者的疗效;另一项试验则将对比派姆单抗+Vibostolimab、派姆单抗+Vibostolimab+多西他赛、多西他赛+安慰剂这三种方案，治疗曾经接受过铂类双药化疗和1次既往PD-(L)1抑制剂方案治疗的患者的疗效。
Q8、两款广谱抗癌药的"头对头"试验也来了
多斯塔利单抗(Dostarlimab)是第二款获批用于实体瘤适应症的PD-1抑制剂，于2021年8月18日获得FDA的加速批准。
从疗效上来说，多斯塔利单抗与派姆单抗的缓解率相近(41.6% vs 39.6%)，缓解持续时间则是长达34.7个月。
本届WCLC上，研究者公开了一项新的对照试验项目，以评估多斯塔利单抗+化疗与派姆单抗+化疗，一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。
这种“头对头”试验将有效对比两种药物(或方案)在同基线水平的患者当中疗效的优劣，有时候会证明一款新药比“老药”疗效更好，有时候会证明一款新药的疗效与“老药”相仿，也有可能会发现新药的效果并不那么理想。但不论最后结果如何，患者们都能得到最希望看到的东西——究竟应该选择哪款药物。
我们非常期待这项研究的结果。
