肿瘤免疫疗法治疗的副作用有哪些及如何处理,肿瘤免疫疗法治疗的不良反应有哪些及如何处理
随着免疫治疗研究的深入，越来越多的免疫治疗方案被列入各大指南推荐，作为各类癌症患者的标准治疗方案乃至前线治疗方案应用。在我国，最新的医保目录中已经纳入了四款PD-1抑制剂，免疫治疗的应用势必会更加普及。
但随着新方案在患者当中的普及，因免疫药物而导致的一些特殊的不良反应，也成为了必须重视的要点。与已经得到了广泛应用的化疗、靶向治疗相比，免疫治疗会导致一些独特的不良反应，其应对方式与既往方案自然存在一些差异。
小汇参考国外专家的汇报，以纳武单抗联合伊匹木单抗(O+Y)的双免疫方案为主要范例，为大家总结了免疫相关副作用的知识以及应对方案，希望能够为正在接受免疫治疗或有意向接受免疫治疗的患者提供帮助。
什么是免疫相关不良反应
免疫相关不良反应(irAEs)，是一类因免疫检查点抑制剂治疗而导致的独特的副作用。由于免疫检查点抑制剂会直接地调节人体免疫功能，因此所有免疫细胞能够到达的位置，都可能在免疫治疗的过程中发生免疫相关副作用。
人体不同部位、不同组织可能发生的免疫相关副作用的类型也不同。大多数情况下，免疫相关副作用都是因免疫细胞攻击正常人体细胞而导致的。
最严重的免疫相关副作用，正是让所有人闻风丧胆的“免疫因子风暴”。
免疫相关副作用的发生有哪些特点
①大部分的免疫相关副作用会发生在治疗的前12周;
②类固醇可以用于治疗几乎所有的免疫相关副作用，但患者通常需要接受长时间的治疗;
③免疫相关副作用可能在得到控制之后的一段时间再次复发，尤其是免疫相关的结肠炎和肝炎;
④即使在治疗的前期没有任何相关事件发生，在治疗的后期，仍可能发生免疫相关副作用;
⑤不同部位的免疫相关副作用的发生时间有一定的规律性，即不同的起始动力学;比如：皮肤首先出现，紧接着是消化道、肝脏、肺脏、内分泌系统和肾脏等。
基于纳武单抗治疗的免疫相关副作用发生规律研究
在一项基于纳武单抗的研究中，研究者分析了免疫相关副作用发生的规律。
我们可以看到，发生于皮肤部位的免疫相关副作用最早出现，且发生率一直保持在非常高的水平;消化道部位的免疫相关副作用其次，其最高发生率能够超过皮肤部位;内分泌系统的免疫相关副作用发生较晚，大约在治疗十周左右发生，但在治疗的后期，仍维持着较高的发生率。
研究者指出，如果接受类固醇或其它免疫抑制剂治疗，大多数的免疫相关副作用都是可逆的。早期发现和治疗，能够降低这些免疫相关副作用导致的风险。
通常情况下，免疫相关副作用的发生部位与肿瘤的原发部位无关;但也有一些例外，如肺癌患者接受免疫治疗更易发生免疫相关肺炎，黑色素瘤患者更易发生白癜风。
O+Y vs O,3级或以上严重免疫相关副作用发生时间对比
在纳武单抗+伊匹木单抗(O+Y)双免疫联合方案与纳武单抗(O)单药方案治疗的临床试验中，研究者同时分析了接受治疗的患者发生3级或以上严重免疫相关副作用的时间与治疗方案之间的关系。
结果显示，接受O+Y方案治疗的患者，发生严重免疫相关副作用的时间更早，更倾向于发生在接受治疗的10周左右。而相对来说，接受O单药治疗的患者，发生免疫相关副作用的时间更晚一些。
值得注意的是，研究中有少数患者的严重免疫相关副作用发生在接受治疗50周之后。这也提醒了我们，在接受免疫治疗的整个过程中都应当密切关注免疫相关副作用的征兆，绝对不能因为治疗早期未发生副作用，就想当然地认为患者不会发生任何意外。
双免疫方案的副作用,应对起来会更加困难吗
专家指出，从发生率来说，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关副作用的发生率更高，而且其发生率会随着用药剂量的提升而上升。
在发生率更高的同时，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关副作用的发生更加频繁、更加严重，且持续时间更长。
总得来说，大部分免疫相关副作用，尤其是发生在消化道、肝脏、肺脏及肾脏的事件都能够通过对症治疗缓解。但发生在内分泌系统和皮肤的免疫相关副作用的缓解率比较低，尤其是内分泌系统的事件，仅有约60%的患者通过对症治疗缓解。
免疫相关副作用的一般治疗方案
包括类固醇在内的各类免疫抑制剂是免疫相关副作用治疗的最主要手段。对于不同级别的免疫相关副作用，药物的应用以及对于免疫治疗方案的调整也有不同的规范。
| 等级 | 类固醇治疗 | 免疫治疗 | 若症状持续 |
| 1 |
对症治疗;不需要使用全身类固醇治疗 |
可以继续治疗 | |
| 2 | 特定类型及复发的免疫相关性不良事件,可以使用类固醇治疗 |
可以继续治疗;特定类型事件可能需要停药 |
全身类固醇治疗;若事件持续≥12周,则停药 |
| 3 | 全身类固醇治疗,长时间维持治疗、缓慢停药 | 暂停治疗,或停药 | 全身类固醇治疗,停药 |
| 4 | 大剂量全身类固醇质量,长时间维持治疗、缓慢停药 | 停药 | 联合其他药物治疗 |
对于发生在不同部位、不同组织器官的免疫相关副作用，处理方案也有一定的差异。总之，治疗方案最基本的原则之一在于，应当与治疗专家保持密切的联系，根据每一名患者的自身特点，有针对性地治疗。
发生免疫相关副作用的风险因素有哪些
①有自身免疫性疾病史，或有进行性的、正在接受治疗的自身免疫性疾病的患者，接受免疫检查点抑制剂治疗的时候，自身免疫性疾病恶化的风险高;
②根据一些回顾性研究的结果，先接受PD-1抑制剂治疗，再序贯伊匹木单抗(CTLA-4抑制剂)治疗，患者发生免疫相关副作用的风险更大，且具备下述两种特点：
1)3~4级严重副作用的发生率较高(35%);
2)其中超过20%的患者对伊匹木单抗发生率3~4级严重副作用，其它患者中大部分对PD-1抑制剂的副作用发展为3~4级。
常见的免疫相关副作用及其处理标准
01、皮炎
①常见的低级别免疫相关性皮炎表现：
1)网状红斑;
2)丘疹、斑块;
②罕见的免疫相关性皮炎表现：
1)史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN);
2)掌-足底(红)感觉障碍/手足综合征(PPE);
③免疫相关性皮炎的发生率在黑色素瘤患者中较高;
④必要的管理措施：
1)采用照片来记录和跟踪疾病的发展;
2)咨询皮肤科，必要时进行活检;
3)对于低级别的疾病：对症治疗(抗组胺药等);
4)对于高级别的疾病：局部应用或口服类固醇药物，必要时应停止免疫药物治疗。
02、肠炎(包括结肠炎)
①常见的免疫相关性肠炎表现：
1)腹泻;
2)肠镜下见弥漫性红斑，易碎，偶见溃疡;
3)结肠组织活检通常可见组织间质CD4+(较多)及CD8+T细胞浸润;
4)偶见胃肠穿孔(1%)、严重肠梗阻或需要手术的毒性巨结肠;
②腹泻的严重程度判定标准：
1)(1~2级)新发的水样便、排便频率增加超过50%、排便时间延长，或便血;
2)(3级)与基线时相比，每24小时排便次数增加7次或以上;
3)(4级)危及生命、穿孔;
③必要的管理措施：
1)大部分患者可接受对症治疗或大剂量类固醇治疗缓解，可能需要长期用药(1个月以上);
2)对于类固醇难治性患者(用药48~72小时以上未见缓解)，可以考虑联合Infliximab治疗;
3)对于1~2级腹泻，首先应排除其它病因，并考虑对症治疗;除非患者持续出现2级时间，则不应当应用全身性类固醇治疗;可不中断免疫治疗;
4)对于3~4级腹泻，应当终止免疫治疗;考虑使用大剂量类固醇联合口服布地奈德治疗;对于难治性患者及持续腹泻的患者，考虑联合Infliximab治疗。
03、肝炎
①每次用药前密切检视患者的转氨酶及胆红素水平;
②观察患者是否存在肝毒性(黄疸、右上象限腹疼痛、呕吐，或其它非特异性症状如发热等);
③3~4级免疫相关性肝炎的必要的管理措施：
1)永久停止免疫治疗;
2)考虑肝活检，申请肝病专家会诊;
3)加强转氨酶及胆红素水平监测;
4)治疗时应采用大剂量类固醇治疗，若患者指标水平下降，可转为口服类固醇;
5)若患者治疗72小时后未见改善或疾病反复，可考虑加入Mycophenolate治疗，必要时加入Tacrolimus等治疗。
04、内分泌疾病
①患者的症状会随治疗缓解，部分内分泌功能缓慢恢复，但大部分患者可能需要终身使用氢化可的松甚至是甲状腺补充剂治疗;
②免疫相关性内分泌疾病的管理：
1)对于中度、重度症状患者，仍可继续进行免疫治疗;
2)若患者存在剧烈头痛，可使用甲泼尼龙治疗;
3)若需要使用激素替代治疗，应寻求内分泌专家会诊;
4)对于激素缺乏类患者，在甲状腺激素补充剂应用前，可以使用氢化可的松治疗垂体炎;
5)围手术期和危重疾病患者，可以考虑氢化可的松治疗;
③对于因免疫治疗而导致的1型糖尿病患者(<1%)：
1)更常见于接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，可能迅速地发生在治疗的任何阶段;
2)应密切检测患者的血糖水平，并在必要时寻求内分泌专家会诊;
3)通常情况下，患者需要终身服用胰岛素治疗，而大剂量类固醇治疗的作用尚不明确;
4)若患者血糖水平得到有效控制，可以恢复免疫治疗。
05、肺炎
①免疫相关性肺炎比较罕见，所有级别的整体发生率在5%以下;
②PD-L1抑制剂治疗中比较罕见，O+Y治疗中发生率较高;
③CT表现通常滞后于患者的疾病进展;
④大多数患者可以通过免疫抑制剂进行治疗;
⑤免疫相关性肺炎的管理：
1)常规检测患者的血氧水平;
2)在免疫治疗的过程中，应规律进行X线检查，必要时进行胸部CT扫描;
3)采用大剂量的类固醇治疗，停药时应逐渐减量，治疗周期应在45~60天;
4)若治疗72~96小时未见缓解，考虑联合Infliximab治疗。
