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乳腺癌一种特殊的癌症，它并非妇癌，但却有着显著的性别偏向，女性患者占比接近99%，被称为“红颜杀手”。
同时乳腺癌也是一种发病率极高的癌症。根据2020年底公布的统计数据，当年女性乳腺癌新发患者的数量已经超越了肺癌，居所有癌症之首，成为了威胁人类健康最重要的“元凶”之一。
关于乳腺癌的研究一直非常丰富，但患者生存期受分期及分型影响非常大，差距明显。可手术的乳腺癌患者5年生存率可以达到90%，而晚期、转移性、复发性以及三阴性乳腺癌患者的5年生存率不足30%。
时值国际劳动妇女节，基因药物汇参考近期研究报道，为大家总结了乳腺癌最关键的新药与研究进展，带大家共同了解乳腺癌领域最前沿的治疗方案，希望能为罹患乳腺癌的患者们带来更多希望。
乳腺癌精准治疗的前提:明确分子分型
随着驱动基因的重要性不断增强，明确乳腺癌患者的分子分型、尤其是明确HER2的状态成为了为晚期乳腺癌患者提供精准治疗的前提。
参考CSCO乳腺癌指南,乳腺癌患者最常见的分子分型包括：
乳腺癌分子分型(参考2020年CSCO指南)
| 分型 | 指标 | 指标 | 指标 | 指标 |
| HER-2 | ER | PR | KI-67 | |
| HER-2阳性(HR阴性) | + | - | - | 任何 |
| HER-2阳性(HR阴性) | + | + | 人和 | 任何 |
| 三阴型 | - | - | - | 任何 |
| Luminal A型 | - | + | +且高表达 | 低表达 |
| Luminal B型(HER-2阴性) | - | + | 低表达或- | 高表达- |
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不同分型的患者，治疗的难度、现有治疗方案的疗效以及期望的最终生存期也不尽相同。部分难治的分型，如三阴性乳腺癌，更是成为了当前研究的重难点方向，受到了充分的重视。
HER2阳性乳腺癌:ADC药物超越靶向疗效,开启全新时代
对于HER2阳性的乳腺癌患者来说，曲妥珠单抗的问世开启了一个靶向治疗的时代，让这部分患者摆脱了化疗低响应的桎梏，一跃成为了疗效最好的乳腺癌类型之一。
但随着精准治疗的发展，仅仅以曲妥珠单抗的疗效并不能满足所有患者的生存需求。包括新型“生物导弹”ADC药物在内，更多以曲妥珠单抗为基础、进一步提升疗效，或更进一步为耐药患者提供治疗选择的新药与新方案走入临床，开启了全新的治疗时代。
01、T-DM1:3年无侵袭性疾病生存率88.3%
根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1(Ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla)辅助治疗的患者3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。
专家分析指出，该研究中纳入的患者均为晚期的HER2阳性乳腺癌患者，曾经接受过新辅助治疗、手术治疗，并在术后12周内开始接受T-DM1或曲妥珠单抗的辅助治疗。在前线的治疗中，约75%的患者接受过蒽环类药物的治疗，约20%的患者曾经接受过曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗。
与最经典的HER2抑制剂相比，ADC药物T-DM1仍然取得了更有优势的疗效。这样的结果有力地证实了ADC药物在癌症治疗中的优势。
02、Enhertu:后线、末线治疗缓解率60.9%
Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)是另一款经典的ADC药物，在包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌在内的多类癌症的治疗中取得了重磅突破。
根据Ⅰ期DESTINY-Breast01试验的结果，在111例HER2阳性的晚期乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率为59.5%，中位缓解持续时间为20.7个月;在HER2表达较低(ICH1+或2+)的患者中，Enhertu治疗的整体缓解率仍然可以达到44%。
此后进行的Ⅱ期临床研究结果显示，在184例经治(中位治疗6线)的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率为60.9%;中位随访11.1个月时，患者的中位缓解持续时间为14.8个月，中位无进展生存期16.4个月。
03、图卡替尼:多重耐药后患者也有可靠治疗选择
使用过包括T-DM1等在内的ADC药物后再次耐药，这部分耐药患者的治疗方案同样也是ADC药物临床推广过程中一个必须考虑的重点。抗癌并非一蹴而就的事情，只有在确保拥有值得信赖的后线治疗方案的前提下，患者才能放心地选择一种新的治疗手段。
Ⅱ期的HER2CLIMB试验中纳入了曾经接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者，分析了图卡替尼(Tucatinib，Tukysa)联合治疗方案对于这部分患者的疗效。
01)缓解率:40.6% vs 22.8%
研究结果显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的整体缓解率为40.6%，而安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的患者整体缓解率仅为22.8%。更高的缓解率意味着有更多的患者能够从治疗当中获益，这是患者维持无进展生存、长期生存的重要前提。
02)无进展生存:1年无进展生存率翻倍
在无进展生存期方面，图卡替尼联合组患者的1年无进展生存率为33.1%，中位无进展生存期为7.8个月，显著超过了接受安慰剂联合组患者的12.3%和5.6个月。
03)总生存:2年总生存率提升超过一半
在总生存期方面，图卡替尼联合疗法的表现同样出众，2年总生存率44.9%，中位总生存期21.9个月，显著超过了安慰剂联合组的26.6%和17.4个月。
04)脑转移:疗效同样出众
乳腺癌同样也是一类比较容易发生脑转移的癌症，且发生了脑转移的患者，若无合适的药物，生存情况非常不理想。HER2CLIMB试验中纳入了共计291例脑转移的患者，比较充分地对比了发生脑转移的患者使用图卡替尼联合方案治疗的效果。
结果显示，接受图卡替尼联合方案治疗的患者，1年无进展生存率24.9%，中位无进展生存期7.6个月;而接受安慰剂联合方案治疗的患者，中位i无进展生存期仅有5.4个月，1年无进展生存率为0。
专家指出，图卡替尼联合方案带来的显著缓解，尤其是对于脑转移病灶的更长的控制时间，能够为患者接受其它方案治疗(如放疗)带来机会。这是改善患者生存期与生存质量的关键。
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04、来那替尼：联合用药方案为耐药患者带来全新突破
2020年2月27日，FDA批准了来那替尼(Neratinib)+卡培他滨(Capecitabine)联合用药方案，用于治疗已接受2线或以上抗HER2疗法治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。
该批准主要基于Ⅲ期NALA试验的结果，该结果表明，来那替尼+卡培他滨联合用药组的中位总生存期为21个月，1年无病生存率为29%，2年无病生存率为12%;而常规拉帕替尼(Lapatinib)+卡培他滨联合用药组的中位总生存期为18.7个月，1年无病生存率为15%，2年无病生存率仅为3%。
三阴性乳腺癌:靶向、免疫两开花,患者即将迎来更多个性化选择
长期以来，三阴性乳腺癌都是乳腺癌当中最难治的分型之一。这类患者对于激素治疗及靶向治疗均不敏感，长期以来主要依赖化疗方案进行治疗。
近年兴起的免疫治疗方案成了三阴性乳腺癌患者的全新选择，一些全新的靶点也为患者的治疗打开了新的思路。
01、TROP-2抑制剂:首款三阴性乳腺癌靶向药物问世
2020年4月23日，FDA批准Trodelvy(Sacituzumab Govitecan-hziy)用于治疗转移性三阴性乳腺癌的成年患者，患者既往应接受过≥2种方案治疗。
该批准基于TNBC的sacituzumab govitecan Ⅰ/Ⅱ期研究的结果，中位随访9.7个月时，患者客观缓解率为33.3%，中位缓解持续时间为7.7个月，临床获益率达到了45.4%;独立审查委员会的评估结果更加乐观，接受治疗的患者客观缓解率为34.3%，中位缓解持续时间为9.1个月。
这是首款靶向TROP-2的ADC药物，也是三阴性乳腺癌靶向治疗全新的突破，为“无化疗”时代的到来增添了全新的希望。
02、派姆单抗:无进展生存9.7个月,已经获批
2020年11月14日，FDA批准派姆单抗用于治疗局部复发、不可切除或转移性的三阴性乳腺癌患者，患者PD-L1表达阳性(CSP≥10)。
该批准基于KEYNOTE-355试验(NCT02819518)。接受派姆单抗+化疗治疗的患者，中位无进展生存期9.7个月;而接受安慰剂+化疗治疗的患者，中位无进展生存期5.6个月。
根据2020年ASCO大会上公开的结果，在CSP≥10的患者中，接受派姆单抗+化疗治疗的患者，1年无进展生存率为39.1%;接受安慰剂+化疗治疗的患者，1年无进展生存率为23.0%。
03、阿特珠单抗:术前新辅助疗法,完全缓解率显著提升
根据发布于2020年ESMO大会以及同期《柳叶刀》杂志上的试验结果，作为Ⅱ或Ⅲ期三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗手段，阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇的方案能够显著提升患者术后的完全缓解率。
接受阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗的患者，完全缓解率57.6%，而接受安慰剂+白蛋白紫杉醇治疗的患者，完全缓解率仅有41.1%。
04、纳武单抗+伊匹木单抗:O+Y组合取得初步疗效
纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)与伊匹木单抗(Ipilimumab，Yervoy)的“O+Y”双免疫组合方案一直是免疫治疗中的“大热门”。其已获批适应症达到六种，正在进行临床试验的适应症更多。
根据Ⅱ期DART研究(SWOG S1609)的结果，O+Y的组合在化生性乳腺癌患者的治疗当中展现出了初步的成果。这项小型研究中共纳入17例患者，按照RECIST 1.1标准整体缓解率为12%，按照iRECIST标准整体缓解率达到18%;疾病控制率24%，中位总生存期12个月。
05、得瓦鲁单抗:超过奥拉帕利单药治疗历史数据
根据Ⅱ期MEDIOLA试验的结果，作为晚期患者治疗方案，得瓦鲁单抗+奥拉帕利治疗HER2阴性、BRCA阳性、不可手术的局部晚期乳腺癌患者，12周时疾病控制率80%，28周时疾病控制率50%。
在所有患者中，中位无进展生存期达到了8.2个月，中位总生存期20.5个月，整体缓解率63.3%，中位缓解持续9.2个月;而奥拉帕利治疗的历史缓解持续时间仅有6.4个月。
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CDK4/6抑制剂:开启乳腺癌无化疗时代
CDK4/6抑制剂是一种特殊的靶向治疗药物，也是目前为止被视为最有潜力替代化疗、成为各类乳腺癌患者普遍使用方案的药物类型。
目前临床上已获批的CDK4/6抑制剂药物有三种，即玻玛西林(Abemaciclib，Verzenio)、帕博西林(Palbociclib，Ibrance)和瑞博西林(Ribociclib，Kisqali)。这些药物在HR阳性/HER2阴性、HR阳性/HER2阳性和三阴性乳腺癌患者中的临床试验，都得到了令人满意的结果。
01、HER2阳性乳腺癌:曲妥珠单抗耐药患者仍可获益
在Ⅱ期SOLTI-1303 PATRICIA研究(NCT02448420)中，共招募232例HER2(+)局部晚期或转移性乳腺癌患者，所有患者均为女性、已经绝经，并经过2~4线全身性治疗，其中至少1线治疗方案中使用了曲妥珠单抗。
其第一阶段研究结果显示：
A组：接受曲妥珠单抗+帕博西林治疗的HR(-)/HER2(+)患者，6个月无进展生存率为33.3%(5/15);
B1组：接受曲妥珠单抗+帕博西林治疗的HR(+)/HER2(+)患者，6个月无进展生存率为40.0%(6/15);
B2组：接受曲妥珠单抗+帕博西林+来曲唑治疗的HR(+)/HER2(+)患者，6个月无进展生存率为53.3%(8/15)。
这一研究结果意味着，采用HER2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合治疗HER2抑制剂耐药的患者，同样可能收获比较理想的疗效。
目前，该研究计划继续扩充受试患者数量，并增加新的队列C1与C2，分别采用曲妥珠单抗+内分泌治疗和曲妥珠单抗+化疗的治疗方案。
02、HR阳性/HER2阳性乳腺癌:联合内分泌治疗效果更佳
在monarc HER研究(NCT02675231)中，共纳入237例HR(+)/HER2(+)晚期乳腺癌患者，所有患者均已经接受过2线或以上治疗方案。中位随访19.0个月，其结果显示：
A组：接受曲妥珠单抗+玻玛西林+氟维司群(一种内分泌治疗药物)治疗的患者，中位无进展生存期为8.3个月;
B组：接受曲妥珠单抗+玻玛西林治疗的患者，中位无进展生存期为5.7个月;
C组：接受曲妥珠单抗+化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为5.7个月。
显然，三联用药方案的疗效更好。研究者进一步指出，三联用药方案的患者耐受性同样良好，并无额外的严重不良反应发生。
03、三阴性乳腺癌:生存期接近翻倍
由于三阴性乳腺癌发生Rb蛋白基因组缺失或功能丧失的风险很高，因此一直被视为理论上不适合接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌亚型。
然而，在一些临床研究中，CDK4/6抑制剂同样展现出了不错的疗效。采用CDK4/6抑制剂联合PI3K-mTOR或其他mTOR抑制剂，或联合EGFR抑制剂，或联合雄激素受体药物共同使用，都取得了令人期待的疗效。许多正在进行的、或已经发布了结果的研究，都十分值得重视。
在一项Ⅱ期临床研究(NCT02978716)中纳入102例转移性三阴性乳腺癌患者，其结果显示：
接受化疗方案治疗的患者，中位总生存期12.6个月;
接受化疗+Trilaciclib(一种在研CDK4/6抑制剂)联合治疗的患者，中位总生存期20.1个月;
接受序贯治疗，即首先接受化疗、进展后再使用Trilaciclib治疗的患者，中位总生存期17.8个月。
化疗与CDK4/6抑制剂联合应用或序贯应用的治疗方案，比起单纯化疗方案均展现出了显著的疗效优势。对于长期依赖化疗、疗效并不尽如人意的三阴性乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂的加入，绝对是一丝“无化疗时代”到来的曙光。了解更多乳腺癌CDK4/6抑制剂资讯，可咨询全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)。
乳腺癌新药临床试验，免费招募中！
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