2021年胆管癌靶向治疗,五大靶点新胆管癌靶向药物开启新征程
胆管癌又称胆道癌，在世界范围内是一种非常罕见的癌症。虽然不像胰腺癌那样被冠以“癌中之王”的恶名，但胆管癌同样是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高，所有患者的5年生存率仅约5%。
长期以来，手术一直是胆管癌最重要的治疗方案，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分胆管癌患者都会进行一次试探性的手术治疗。但胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%，晚期治疗方案的疗效也不理想，无法接受手术切除的患者5年生存率一度低至0。
对于晚期胆管癌患者来说，标准一线化疗(吉西他滨+顺铂)的中位总生存期仅约1年，二线化疗(FOLFOX)的中位总生存期仅6.2个月。胆管癌患者的生存，似乎陷入了一个困境。
五大靶点新药涌现!晚期胆管癌患者有望迎来新药
根据以往的统计结果，胆管癌的常见突变类型包括FGFR、IDH1、IDH2、BRAF等。尽管获批的靶向药物较少，但将各类临床试验计算在内，晚期胆管癌患者仍有接受靶向治疗、改善生存期的可能。
2021年ASCO胃肠道肿瘤大会(ASCO GI)于2021年1月15日至17日期间举行。会上，众多专家分享了消化系统肿瘤领域取得的最新研究成果。其中，FGFR2和IDH1这两种突变亚型的治疗取得了非常显著的突破。
基因药物汇整理了2021ASCO GI会上公开了最新研究成果的胆管癌五大靶点研究进展，希望能为患者提供参考。
FGFR2:胆管癌最重要靶点,患者治疗新希望
FGFR2是FGFR突变中最常见的一种亚型，在胆管癌患者中的检出率在10%左右，是胆管癌最重要的治疗靶点之一。目前，首款也是唯一一款获得了FDA批准上市的胆管癌靶向治疗药物Pemigatinib(Pemazyre)就是针对这一靶点。
FGFR2突变具有一定的排他性，多项统计结果均显示，FGFR2突变不与其它突变类型共存。
01、Infigratinib:缓解率23.1%,无进展生存7.3个月
一项Ⅱ期研究(NCT02150967)评估了使用Infigratinib(BGJ398)治疗FGFR2突变阳性的晚期胆管癌经治患者的疗效。
研究结果显示，接受Infigratinib治疗的患者，整体缓解率为23.1%，中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中，缓解持续超过6个月的患者占32.0%，中位缓解持续时间5.0个月。
亚组分析结果显示，曾接受过二线治疗的患者整体缓解率为34%，三线治疗及以上的患者整体缓解率为13.8%;最多的患者曾接受过8种前线治疗方式。
IDH1:胆管癌治疗新靶点,患者总生存期显著延长
IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%。
01、Ivosidenib:总生存期10.3个月
Ivosidenib(IVO，AG-120)是一款靶向IDH1突变的药物，曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。
在此次大会上，研究者公开了Ivosidenib治疗胆管癌的Ⅲ期ClarIDHy研究最终结果。其结果显示，接受Ivosidenib治疗的患者，中位总生存期10.3个月，接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期仅7.5个月。除此以外，在研究的过程中，安慰剂组中有70%的患者被调整至Ivosidenib治疗组中接受靶向药物的治疗。
VEGFR:免疫+抗血管,治疗胆管癌疗效显著
除了上述几种靶向药物靶点以外，一项来自我国研究者的研究结果显示，免疫+抗血管生成的“经典组合”在胆管癌的治疗中同样展现出了良好的潜力。
01、安罗替尼+TQB2450:整体缓解率41.67%
研究分析了使用安罗替尼(Anlotinib)与PD-L1单抗TQB2450的用药组合治疗胆管癌的疗效。研究中共纳入25例胆管癌患者，包括肝内胆管癌患者8例，肝外胆管癌患者8例，胆囊癌患者9例。
结果显示，在24例可评估患者中，3例患者达到临床完全缓解，7例患者达到临床部分缓解，整体缓解率41.67%;此外，还有8例患者疾病稳定，整体疾病控制率达到了75%。患者的中位无进展生存期为240天。
RET:"明星药"迎战新适应症
RET突变在胆管癌中非常罕见，但也存在约1%的检出率。提到RET融合突变，就不得不提起著名的“明星药”BLU-667，普雷西替尼(Pralsetinib)。这款药物为RET突变患者带来了“零的突破”，已经获批了非小细胞肺癌和甲状腺癌的适应症。
在Ⅰ/Ⅱ期ARROW试验(NCT03037385)中，普雷西替尼治疗包括胆管癌在内的其它实体瘤同样取得了一定的疗效。
01、普雷西替尼:治疗胆管癌同样有效
根据ARROW试验的结果普雷西替尼治疗RET融合突变的甲状腺癌患者，整体缓解率为91%，疾病控制率为100%;治疗除甲状腺癌及非小细胞肺癌以外的其它RET融合突变阳性实体瘤患者(包括3例胰腺癌、3例结肠癌、2例甲状腺癌、2例胆管癌患者)，整体缓解率为50%。
研究中纳入的胆管癌患者共2例，其中1例患者仍在接受普雷西替尼药物治疗。
PARP抑制剂:具有一定治疗潜力,最新研究正在进行
BRCA突变型在胆管癌中的检出率约5%，PARP抑制剂主要用于治疗BRCA突变的患者，但也有应用于包括BAP1异常在内的其它类型的基因修复缺陷患者的潜力。
BAP1的全称是BRCA1相关蛋白-1，BAP1突变在胆管癌中的检出率约有10%，同样也是一种非常有潜力的治疗靶标。
尼拉帕利(Niraparib)为PARP抑制剂中一款经典药物，已经获批了卵巢癌的适应症。在最新的Ⅱ期UF-STO-ETI-001试验(NCT03207347)中，研究者预计观察尼拉帕利治疗BAP1及其它类型的DNA修复缺陷胆管癌患者的疗效。
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