肝癌免疫治疗,2020年肝癌PD-1/PD-L1免疫疗法取得的成就
2020年12月23日，国家癌症中心主任、中科院赫捷院士指出，我国癌症患者的5年生存率在近十年内提升了约10个百分点，已经从30.9%上升至40.5%。尽管与医疗水平更加发达的国家仍然存在一些差距，但是已经有越来越多的患者，成功生存过了一个又一个“荷瘤”甚至“无癌”的五年。
但在各类癌症当中，有整体5年生存率高的癌种，如乳腺癌;也有整体5年生存率很低、患者生存情况令人担忧的癌种，就比如肝癌。肝癌主要指肝细胞癌，是我国非常高发的癌症类型。我国每年新发的肝癌患者数量占到全球总新发患者数的50%以上，死亡患者数量同样占比超过50%。
当前我国肝癌患者的整体5年生存率仅约12%，其最重要的原因之一在于，超过80%的患者确诊时已经发展至中晚期，无法再接受手术根治。对于这部分患者来说，药物治疗成为了延长生存期最重要的手段之一。
2020年:肝癌免疫治疗的"黄金时代"
2020年，晚期肝癌的免疫治疗迎来了多项突破性的进展。其中，阿特珠单抗与贝伐珠单抗的组合，被称为肝癌一线治疗“十余年一遇”的重大突破。
在二线治疗方面，纳武单抗与伊匹木单抗的双免疫组合获批，为曾接受过索拉非尼治疗的患者送上了一份“厚礼”。
除此以外，卡瑞利珠单抗在我国获批，多项免疫联合方案取得重大进展，以及一款针对肝癌的新药获得孤儿药称号，为肝癌的治疗翻开了全新的篇章。
值此2021年即将到来之际，基因药物汇为大家总结了2020年中肝癌免疫治疗取得的重大突破，希望患者们可以带着更多希望进入全新的一年。
肝癌双免疫疗法
纵观2020一整年的免疫治疗发展，我们可以发现，双免疫联合的治疗方案正逐渐成为免疫治疗的重要研究方向。越来越多的组合在这一年内公开了全新的研究成果，让人目不暇接。各类免疫检查点抑制剂都在用数据证实着一点——双免疫联合治疗的方案正在成为免疫治疗发展的必经之路。
在肝癌这一适应症上，有两组免疫组合取得了不错的疗效。
01、O+Y:整体缓解率33%,31%的响应超过24个月
2020年3月11日，FDA批准了纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)与伊匹木单抗(Ipilimumab，Yervoy)的联合用药方案(“O+Y”)，用于治疗曾经接受过索拉非尼(Sorafenib，Nexavar)治疗的肝细胞癌患者。
根据Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-040期研究的结果，接受O+Y治疗的患者整体缓解率33%，其中完全缓解率为8%，部分缓解率为24%;根据改良的RECIST v1.1标准，整体缓解率为35%，其中完全缓解率12%，部分缓解率22%。
患者对于治疗的响应持续时间从4.6个月到30.5个月以上不等，其中88%的患者响应超过6个月，56%的患者超过12个月，31%的患者超过了24个月。
“O+Y”可以说是免疫治疗方案当中的一对“黄金搭档”，在超过10种适应症的治疗中展现出了良好的潜力或已经获得了批准。而以“O+Y”为代表的双免疫联合治疗方案，同样成为了当前免疫治疗研究的重点。
02、I+Tremelimumab:总生存期高至18.7个月
得瓦鲁单抗(Durvalumab，Imfinzi)同样尝试了双免疫联合治疗的思路，选择了Tremelimumab(原名Ticilimumab，CP-675，206)这款新药作为“帮手”。Tremelimumab是一款CTLA-4抑制剂，由得瓦鲁单抗的研发公司阿斯利康研发。最初曾在黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌等癌种的治疗中进行过临床试验，但并未取得成功。
与得瓦鲁单抗的联手，对于这两款药物来说都是一种全新的尝试。I+Tremelimumab的组合在肝癌、消化系统肿瘤及肺癌的脑转移的治疗中展现出了一定的潜力。
根据2020年国际肝癌协会虚拟会议上公开的结果，在Ⅰ/Ⅱ期研究中，采用得瓦鲁单抗+Tremelimumab二线治疗晚期肝癌患者，在部分剂量下取得了比较显著的疗效。
接受1次300 mg Tremelimumab及每月1500 mg得瓦鲁单抗治疗的患者，中位总生存期18.7个月，18个月生存率52.0%，整体缓解率24.0%;
接受每月一次750 mg Tremelimumab单药治疗的患者，中位总生存期15.1个月，18个月生存率45.7%，整体缓解率7.2%;
接受每月1500 mg得瓦鲁单抗单药治疗的患者，中位总生存期13.6个月，18个月生存率35.3%，整体缓解率10.6%;
接受每月4剂75 mg Tremelimumab加1500 mg得瓦鲁单抗治疗的患者，中位总生存期11.3个月，18个月生存率34.7%，整体缓解率9.5%。
免疫联合抗血管生成治疗
免疫检查点抑制剂药物与抗血管生成类药物的组合同样是免疫治疗的重要发展方向。从机制上讲，一方面，抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子(VEGF)导致的免疫抑制效应,还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的输送;另一方面，免疫检查点抑制剂可以通过激活效应T细胞使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能。
两类药物的作用效果相辅相成，在肾癌、肝癌、非小细胞肺癌等多类癌症的治疗中已经展现出了良好的效果。
01、A+T:改写一线治疗标准,缓解率翻倍
2020年5月30日，FDA批准了阿特珠单抗(Atezolizumab，Tecentriq)与贝伐珠单抗(Bevacizumab，Avastin)的联合方案(“A+T”)，用于一线治疗无法切除或转移性的肝细胞癌患者。许多专家将这一方案赞誉为肝癌一线治疗十余年内首次突破性进展。
根据目前已经公开的IMbrave150试验研究结果，截至2019年8月29日，中位随访时间为8.6个月。接受A+T治疗的患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月无进展生存率为54.5%;接受索拉非尼治疗的患者中位无进展生存期4.3个月，6个月无进展生存率为37.2%。
在总生存期方面，A+T治疗患者的6个月生存率为84.8%，12个月生存率为67.2%;索拉非尼治疗的患者分别为72.2%和54.6%。
根据RECIST 1.1标准的评估结果，A+T治疗患者的整体缓解率为27.3%，疾病控制率73.6%;而接受索拉非尼治疗的患者整体缓解率仅有11.90%，疾病控制率55.3%。
2020年10月31日，“A+T”方案在中国获批;11月3日，这一方案再次于欧洲获批。这样迅速的批准进展也从侧面印证了这一方案的疗效。
为二线治疗带来全新挑战
针对这一方案的获批，肝癌专家Richard D. Kim博士指出，尽管这一方案为一线治疗带来了巨大的突破，但同样为其耐药后的二线治疗提出了挑战。
目前尚无任何研究或证据证实任何一种方案能够成为“A+T”组合之后的二线治疗方案。目前临床上已经存在的卡博替尼、瑞格菲尼、乐伐替尼、派姆单抗+雷莫芦单抗、纳武单抗以及纳武单抗与伊匹木单抗的“O+Y”组合等方案，均未获批“A+T”的后线适应症，因此尚不明确是否能够使“A+T”耐药的患者获益。
在其它癌种，如结直肠癌研究中的结果表明，接受此类治疗后耐药的患者可以使用抗血管生成类药物进行治疗，但在肝癌中尚无相似的研究数据。
显然，我们还需要更多的研究来制定新的治疗标准。相信在2021年，会有更多的相关研究项目问世。
02、派姆单抗+乐伐替尼:曾或突破性指定,但加速批准申请被延迟
派姆单抗(Pembrolizumab，Keytruda)与乐伐替尼(Lenvatinib，Lenvima)的联合治疗方案，曾于2019年7月获得FDA的突破性治疗指定，用于一线治疗无法切除的肝细胞癌患者。
根据Ⅰb期KEYNOTE-524/Study 116试验的结果，接受派姆单抗+乐伐替尼治疗的患者，经改良的RECIST标准评估，整体缓解率46%，中位缓解持续8.6个月;经RECIST标准评估，患者整体缓解率36%，中位缓解持续12.6个月。通过两个标准联合评估，患者的疾病控制率为88%。
研究者曾向FDA提交了加速审批的申请，但被FDA驳回。其原因在于，这对组合的疗效并没有展现出超越今年5月时获批的“A+T”组合的疗效。
尽管如此，派姆单抗+乐伐替尼的组合的疗效仍然非常出色，为其它方案的研发提供了良好的思路。
03、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼:总生存期20.3个月
卡瑞利珠单抗是一款国产PD-1抑制剂，在全球范围内，其临床研究项目超过50种，覆盖14个国家。
根据Ⅱ期RESCUE试验的结果，使用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗晚期肝癌，初治患者的整体缓解率为34%，中位无进展生存期5.7个月，中位总生存期20.3个月;一线靶向治疗难治的经治患者的整体缓解率为23%，中位无进展生存期5.5个月。
初治患者9个月生存率86.7%，12个月生存率74.7%，18个月生存率58.3%;经治患者则分别为79.1%、68.2%和56.4%。
2020年3月，卡瑞利珠单抗在中国获批肝癌适应症，标志着中国肝癌的治疗正式进入了免疫时代。
就在几天前，2020年的医保谈判刚刚结束。一向以低价策略竞争的卡瑞利珠单抗，降幅很可能能够达到80%，而且是全部四个适应症(涉及肺癌、食管癌、肝癌和霍奇金淋巴瘤)同时入选。我们相信，中国的癌症免疫治疗正在向着“有药可用”、“用得起药”的未来大步前进。
04、信迪利单抗+贝伐珠单抗:死亡风险下降43.1%
继与安罗替尼联手之后斩获42.9%的缓解率之后，信迪利单抗与贝伐珠单抗再次携手，挑战肝癌适应症。根据2020年ESMO亚洲大会上公开的ORIENT-32试验数据，使用信迪利单抗+贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌，患者死亡的风险比使用索拉非尼降低了43%。
接受信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗的患者，1年生存率62.4%;接受索拉非尼治疗的患者，1年生存率48.5%。
早期研究数据:纳武单抗在新辅助治疗中展现初步疗效
对于肿瘤直径<3 cm的肝细胞癌患者来说，经皮消融的疗效较好。但由于肿瘤病灶的大小、位置以及并发症等原因，许多患者并不符合接受经皮消融治疗的条件。
在NIVOLEP试验中，研究者使用纳武单抗作为新辅助治疗方案，结果显示，29%的患者肿瘤病灶体积缩小，为后续治疗创造了条件。
免疫药临床试验蓬勃发展,免费招募机会不容错过
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