卵巢癌维持治疗,PARP抑制剂奥拉帕利(Olaparib)可以延长患者无进展生存期4倍
就在前几天，一项随访时间长达5年的Ⅲ期SOLO-1研究公开了结果。
在这项研究中，受试者均为新诊断的卵巢癌患者，根据分组的不同，分别接受了为期2年的奥拉帕利(Olaparib)一线维持治疗或安慰剂治疗。这项研究的结果显示，将奥拉帕利作为维持治疗的方案，能够将患者的无进展生存期从13.8个月延长至56.0个月，超过4倍!
即使与未应用奥拉帕利的历史数据相对比，这项试验的疗效数据也相当不错。根据流行病学统计数据，卵巢癌患者的整体5年生存率仅约39%;其中最早期的Ⅰ期卵巢癌患者5年生存率能够达到60%以上，最晚期的Ⅳ期卵巢癌患者，5年生存率甚至不足2%。
但这一次，在这项最新公布的研究数据中，使用奥拉帕利作为一线维持治疗手段，患者仅无进展生存期就已经接近5年!
这样的结果进一步支持了奥拉帕利成为卵巢癌患者的一线维持治疗手段。要知道，卵巢癌本身是一种非常容易复发的肿瘤，晚期卵巢癌患者，术后3年内的复发率高达70%~80%。显然，比起在复发之后再“打补丁”一样地治疗，在初治取得疗效之后便使用维持治疗来“巩固”这一效果、尽可能地延长患者的无进展生存期，是增加患者5年生存希望更有效的手段。
那么这款能够将患者的初治后无进展生存期延长到4倍以上的药物奥拉帕利，究竟有何“神奇之处”呢?
奥拉帕利:PARP抑制剂中的"老大哥"
奥拉帕利是首款获批上市的PARP抑制剂药物，于2014年获批了乳腺癌的适应症。2017年8月，奥拉帕利曾获FDA批准用于BRCA阳性的复发性卵巢癌患者;2018年12月时，奥拉帕利的适应症扩展到了BRCA阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗方案。
2019年12月时，奥拉帕利获得中国国家药品监督管理局的批准在中国上市，作为BRCA阳性晚期卵巢癌患者的一线维持治疗方案。
Ⅲ期SOLO-1研究的早期数据正是奥拉帕利获批一线维持治疗适应症的依据。获批时研究的随访时间仅有41个月，而如今，研究的随访数据已经扩展至5年。其结果显示，接受奥拉帕利维持治疗的患者(260例)中位无进展生存期为56.0个月，5年无进展生存率48.3%;接受安慰剂治疗的患者(131例)中位无进展生存期为13.8个月，5年无进展生存率为20.5%。
除此以外，患者对于维持治疗的耐受性也较好。奥拉帕利的中位治疗持续时间为24.6个月，安慰剂仅为13.9个月;这表明，奥拉帕利治疗的不良反应并不妨碍患者的依从性，大部分患者能够持续接受治疗超过2年。
当然，这样优秀的疗效，与奥拉帕利作为一款PARP抑制剂对BRCA突变的独特抑制作用是密不可分的。
BRCA与PARP基因,两个抑癌基因的"恩怨纠葛"
作为靶向药物中的一种，PARP抑制剂有些独特——它主要用于治疗BRCA突变的患者。BRCA和PARP这两个基因都属于抑癌基因，即都拥有着DNA修复的功能，共同调控着细胞的DNA修复这一生理过程。
在一个正常(或者不正常的)细胞周期中，细胞的DNA很可能被破坏了数千次。如果不能及时有效地修复这种破坏，细胞很可能会因此而死亡。而在通常情况下，一个健康的细胞中常见的DNA修复方式包括两种，碱基切除修复(BER)和同源重组修复(HRR)。
PARP与细胞碱基切除修复过程相关，而BRCA与细胞同源重组修复过程相关。发生BRCA突变的细胞无法进行同源重组修复，只能选择采用碱基切除修复的方式。而使用PARP抑制剂阻断这条碱基切除修复的通路，能够导致细胞发生“合成致死”，最终死亡。
简单来说，这是一种通过PARP抑制剂斩断癌细胞的“退路”，迫使它踏入另一条走不通的“死路”中，最终达成将其杀灭的目的的治疗方式。由于这样的特点，PARP抑制剂成为了BRCA突变型肿瘤当之无愧的“克星”。
目前已经有多款PARP抑制剂获FDA批准上市，囊括了大多数可能因BRCA突变而导致的癌种，如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等。
针对卵巢癌，目前已经获批的4款靶向药物，除了抗血管生成抑制剂药物贝伐珠单抗以外，其余3款均为PARP抑制剂，分别为奥拉帕利、尼拉帕利(Niraparib)和鲁卡帕利(Rucaparib，Rubraca)。
尼拉帕利(Niraparib)
适应症：
铂类化疗敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，不论患者BRCA状态如何。
尼拉帕利首次于2017年获得FDA批准上市。在针对553例患者的试验中，BRCA突变阳性或疑似阳性的患者，接受尼拉帕利治疗的无进展生存期为21.0个月，接受安慰剂治疗的无进展生存期为5.5个月;BRCA突变阴性的患者，接受尼拉帕利治疗的无进展生存期为9.3个月，接受安慰剂治疗的无进展生存期为3.9个月。
换句话说，不论患者的BRCA状态如何，都可以从尼拉帕利治疗中获益，延长无进展生存期;而存在BRCA突变阳性的患者，获益更加显著。
鲁卡帕利(Rucaparib,Rubraca)
适应症：
经过两线或以上化疗的BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌;
对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
2018年4月，FDA批准了鲁卡帕利的卵巢癌适应症。该批准基于ARIEL3研究(NCT01968213)的结果，使用鲁卡帕利治疗的患者中位无进展生存期10.8个月，而接受安慰剂治疗的患者无进展生存期仅为5.4个月。
整体来说，PARP抑制剂治疗BRCA突变患者的疗效都不错，在延长患者无进展生存期方面的优势尤其显著。但目前，获批进入国内的PARP抑制剂药物仅有奥拉帕利一款。比起国外患者，国内的乳腺癌患者的治疗更加困难，疗效比较差，生存期短、复发的风险更高。
引进国外疗效确切的药物是一种增加新药的方式，但全部依靠进口药，国内患者的治疗费用又会居高不下。因此在引进的同时，自主研发也是国内药企必须攻克的一道难关。
近几年，我国药企的抗癌药研发势态大好，新药进展颇丰，广泛地覆盖了各类癌种。由我国药企甫康健康科技研发的CVL218是一款非常有潜力的国研PARP抑制剂药物，在美国、欧洲、日本、加拿大等国均具有专利，更是曾经多次荣获国家级重大专项资助。
专家们分析，与已经声名赫赫的奥拉帕利相比，CVL218这款“后起之秀”在临床前研究中展现出了6大显著优势：生物利用度更高、疗效更好;无明显蓄积、安全性更好;制剂稳定性高、储存简单、方便使用;能穿过血脑屏障、可治疗脑部病灶;多组织中药物浓度高、适应症更广;选择性更强、脱靶毒性更低。
目前，CVL218已经获批进行临床试验，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)详细咨询，或将病例资料及基因检测报告的电子版或清晰照片发送至肿瘤医生招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。
小汇有话说
奥拉帕利的出现只是一个开始，以现在的抗癌药物研发速度，相信在不远的未来，不论是我国患者还是世界其它国家的患者，都能够获得更多、更有效的靶向药物治疗。
我们相信这一天不会太远。在抗癌的路上，我们从未停止前行。
