什么是ALK基因,ALK基因突变靶向药物,ALK阳性治疗,ALK阳性靶向药,ALK基因融合靶向药
对于任何癌症患者，确诊癌症都是一件不幸的事。但对于ALK阳性的肺癌患者，却是不幸中的万幸，因为针对ALK的靶向药款款有效率都超高，且副作用不大，真是一不小心就把肿瘤给“吃没了”。这篇文章小编就带大家了解一下患者怎么把癌症给“吃没”的。
1.什么是ALK基因
全称：间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)
占比：占所有非小细胞肺癌诊断的3%-7%。
突变原因：EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能导致肿瘤的发生。
特点：
它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上;
其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌;
约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变;
EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
由于ALK基因突变的特殊性，临床称其为“钻石”突变，寓意珍贵稀有的突变，拥有此突变的肺癌患者简直比中彩票还要幸运。
2.FDA已批准的用于ALK基因的靶向药
| 分类 | 药物名称 | 治疗方案 | 获批适应症 | 药物特点 | 上市时间 |
| 第一代TKI | 克唑替尼 | 一线治疗 | 间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) | 入脑性不强 | 2011 |
| 第二代TKI | 阿来替尼 | 一线治疗或克唑替尼耐药 | 治疗克唑替尼耐药或不耐受的间变淋巴瘤激酶(ALK阳性非小细胞肺癌患者) | 降低31%死亡风险 | 2015 |
| 第二代TKI | 塞瑞替尼 | 一线治疗或克唑替尼耐药 | 先前未治疗的ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者 | 一线治疗ORR93.5% | 2014 |
| 第二代TKI | 布加替尼 | 克唑替尼耐药后 | 在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期非小细胞肺癌的患者 | ALK和EGFR双靶点抑制 | 2017 |
| 第三代TKI | 劳拉替尼 | 二代TKI耐药后 | 克唑替尼治疗进展后至少一种ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC(非小细胞肺癌) | 入脑性较强 | 2018 |
3.ALK阳性患者的治疗方案
一线治疗:艾乐替尼取代克唑替尼
对于未接受过治疗的患者，初始治疗方案的选择取决于患者的具体情况，比如，对于还没有基因检测或者基因检测为阴性但需要立即治疗的患者，可以先开始化疗。对于无症状脑部病变3厘米或更大的患者，建议先进行手术切除，然后进行ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。
对于初始治疗的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC )患者，艾乐替尼(阿来替尼Alectinib)被认为是最合适的一线治疗，如果出现不耐受，包括3/4级皮疹和血小板异常，可以更换为布加替尼。
2020年最新一版指南推荐，由于其出色的临床表现，艾乐替尼(Alectinib)已取代克唑替尼(crizotinib)的位置，成为NCCN指南中的一线首选1类推荐药物。
三期ALEX研究
ALEX III期临床试验的最新结果表明，与克唑替尼相比，在未接受过治疗的ALK重症非小细胞肺癌(NSCLC )初治患者中，艾乐替尼(Alectinib)改善了无进展生存期(PFS)，延缓了中枢神经疾病的进展，并且耐受性更好。
三期ALTA-1L研究
ALTA-1L是一项正在进行的全球性、随机、开放标签、多中心、III期临床研究，旨在比较275例未曾接受过治疗的ALK阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC )成年患者中布加替尼(Brigatinib)与克唑替尼(crizotinib)的安全性和有效性。结果表明，布加替尼显着改善了无进展生存期(24.0个月vs11.0个月),疾病进展或死亡的风险降低了51%。
由上可见，作为一线治疗，阿来替尼和布加替尼都显示出比克唑替尼更好的临床效果，但是布加替尼在2周内出现早发性间质性肺病或肺炎的发生率为3%，高于克唑替尼和艾乐替尼，因此在一线治疗中，更推荐艾乐替尼(Alectinib)。
二线治疗:塞瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼并驾齐驱
克唑替尼耐药
在美国以外的许多国家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一线治疗方案。全球肿瘤医生网专家介绍克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中约有一半在12个月内进展，最常见的耐药突变是ALK L1196M和G1269A突变，可克服此类耐药突变的FDA批准的第二代ALK TKI有塞瑞替尼( ceritinib)、艾乐替尼(Alectinib)和布加替尼(brigatinib)。
第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药
根据2020年第一版NCCN指南，对于一线用艾乐替尼、布吉替尼或塞瑞替尼治疗后疾病进展的患者，进展后可选择劳拉替尼，或一线化疗(例如, 卡铂/紫杉醇)，或继续使用艾乐替尼、布吉替尼、或塞瑞替尼联合局部放疗或手术。
后续治疗：劳拉替尼应对所有耐药
2018年11月2日，FDA批准了劳拉替尼Lorlatinib，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂(阿来替尼、色瑞替尼)治疗后进展的患者。也就是，劳拉替尼Lorlatinib可用于一、二线治疗后所有耐药的患者。
作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：
针对不同类型的ALK阳性患者，一线使用，有效率最高达90%;
更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用劳拉替尼Lorlatinib，有效率69%;
而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，劳拉替尼Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。
最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底药物进行推荐。
综上，对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，有效果强大的一线药物克唑替尼、艾乐替尼坐镇，二线药物艾乐替尼、布吉替尼、塞瑞替尼保驾，并有保底药物劳拉替尼护航，很容易就把肿瘤“吃没了”。
因此，对于肺癌患者，明确基因类型并选择合适的靶向药物是救命的关键。全球肿瘤医生网小编提示病友们一定要选择专业权威的监测机构进行基因检测，防止漏诊漏查而错过良好的治疗机会。另外，新版NCCN(美国国立综合癌症网络)指南认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中获得最佳治疗，因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验。
随着精准医疗的发展，靶向药物不断更新换代，癌症患者长期带瘤生存不再是遥不可及的梦。我们期待新药的研发能加快脚步，早日攻克癌症这个世界难题，还癌症患者一篇自由健康的生存空间。
