2020年转移性胰腺癌治疗新疗法,PD1免疫联合靶向治疗,K药+BL-8040(Motixafortide)疗效令人鼓舞
2020年8月11日，一项由HonorHealth研究所和Hope City附属机构转化基因组学研究所(TGen)联合进行的前瞻性研究，在《自然医学》杂志上公开了其历时4年获取的小型COMBAT试验(NCT02826486)初步研究结果。
采用派姆单抗(pembrolizumab，可瑞达)+BL-8040(Motixafortide)联合化疗治疗转移性胰腺癌，临床缓解率达到32%，比仅采用化疗的缓解率提升了一倍。
目前，该研究正在继续推进，有望在未来给出更多有效数据。
临床缓解率翻倍!免疫疗法为无法手术的胰腺癌带来全新希望
这项前瞻性试验始于2016年9月，在美国亚利桑那州等共30个地区开展。研究的队列1中纳入37例经治的转移性胰腺癌患者，所有患者均接受派姆单抗+BL-8040联合化疗治疗。
此次公开的结果共分析了37例患者的治疗结果，临床缓解率达到了32%，达到了采用传统化疗治疗转移性胰腺癌临床缓解率的两倍。目前，该实验已经推进至Ⅱ期，将进一步探索派姆单抗联合BL-8040治疗转移性胰腺癌的效果。
肿瘤也分"冷"和"热"?什么是"冷"肿瘤、如何使"冷"肿瘤变"热"
肿瘤的“冷”和“热”是一种受到免疫学专家认可的概念。在免疫学中，“热”指已经被免疫系统识别的、被视为“发炎”的肿瘤，免疫系统会通过细胞免疫过程，指挥T细胞来消灭它。就算由于种种原因，T细胞暂时无法凭借自身的力量杀灭癌细胞，通过免疫检查点抑制剂或其他免疫治疗的方式，它们也可以对这样“热”的肿瘤进行进一步的攻击。
而“冷”的肿瘤则是被结构分子和免疫惰性细胞包围了起来，T细胞等免疫细胞难以对其产生有效的攻击，即使使用了免疫疗法，获得的收益也远远不如那些更“热”的肿瘤。有一些癌种，如胰腺癌和前列腺癌，都属于偏“冷”的肿瘤，免疫疗法的疗效并不理想。
免疫疗法只能攻击免疫细胞“看得到”的肿瘤，就像它分辨外来异物和有害的病毒细菌一样。一旦肿瘤通过种种方式逃避了免疫系统的监视，就可能逃避免疫细胞的攻击，导致免疫治疗效果不佳。目前的研究者正在研究各种策略，尝试将那些“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，以更好地发挥免疫疗法的效果。
将"冷"肿瘤变"热"的尝试
早在2020年2月6日，在旧金山举行的ASCO-SITC临床免疫肿瘤学研讨会上，研究者就曾经提出过能够将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的技术。
人胰腺导管腺癌标本的流式细胞分析及免疫组化评估结果均证实，在人胰脏肿瘤组织中，存在能够表达Semaphorin 4D(Sema4D)的淋巴细胞和表达Plexin B1 / B2的肿瘤相关巨噬细胞。这些免疫细胞就像是人体中的“内奸”，会协助肿瘤的免疫逃逸，导致正常工作的免疫细胞无法识别并清除癌细胞。
通过在胰腺导管腺癌小鼠模型中阻断Sema4D，并联合化疗及免疫检查点抑制剂药物共同治疗，研究者发现，CD 8+效应T细胞穿透肿瘤的能力增加了一倍，对于癌细胞的杀生能力更强。换句话说，阻断这些可能导致免疫逃逸的靶点，能够有效提升免疫治疗的效果。
突破免疫治疗困境,BL-8040让肿瘤变得更"热"
本次研究中使用的BL-8040(Motixafortide)同样是一种能够改善肿瘤微环境、为免疫细胞攻击癌细胞创造条件的药物。BL-8040靶向CXCR4，这是一种在许多人类肿瘤中过表达的靶点，在肿瘤的生长、侵袭、血管生成、转移和治疗抗性中起着关键的作用。CXCR4的过表达被证明与肿瘤患者预后不良相关。
许多临床和临床前研究已经证明BL-8040能够影响包括免疫细胞的转运、效应T细胞对病灶的浸润等过程，并且能够使免疫抑制细胞的数量变少，通过多种作用方式使“冷”肿瘤变“热”。
图片来源：biolinerx.com
使用BL-8040后，肿瘤病灶外周和病灶中循环的免疫细胞(包括NK细胞、B细胞和T细胞等)数量显著增加，效应免疫细胞不在停留在病灶边缘，而是进入病灶内部发挥效应。通过阻断CXCR4等相关靶点，BL-8040能够降低免疫抑制细胞与癌细胞之间的吸引，降低免疫抑制细胞的浸润，从而促进免疫功能的发挥，同时也为免疫检查点抑制剂药物的应用提供了条件。
胰腺癌治疗的前沿方向,患者的全新希望
胰腺癌是一种死亡率极高、侵袭性极强的疾病。在美国，它是继肺癌和大肠癌之后的第三大癌症死亡原因。2014年时胰腺癌患者的5年生存率约6%，至2020年，也仅仅提升到了约10%。大多数胰腺癌患者确诊时已经是晚期，如果没有积极而有效的治疗方案，患者的生存期通常仅有3~5个月;即使接受了积极的治疗，患者的生存时间也仅有11~15个月左右。
胰腺癌是典型的“冷”肿瘤，对于近年新兴的免疫疗法并不敏感。但此次派姆单抗联合BL-8040治疗的试验为免疫疗法治疗胰腺癌指明了新的方向，相信在不远的未来，一定会有更多类似的药物与试验问世，为患者带来新的生存希望。
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