2020年结直肠癌靶点解读及结直肠癌靶向治疗药物,结直肠癌免疫治疗(PD-1/PD-L1)药物进展盘点
17年前，晚期结直肠癌可用的药物数量非常有限，只有几种化疗药，几乎没有任何靶向药物。随着分子靶向免疫治疗的进展，被诊断为IV期结肠癌的患者拥有越来越多的治疗选择。目前晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间，这是巨大的进步。今天全球肿瘤医生网医学部就为大家系统盘点下针对结直肠癌7大靶点的药物进展。
结直肠癌患者应检测的7大靶点
2017版的结直肠癌治疗指南中，关于基因检测的推荐只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2020年的治疗指南中，新纳入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶点，通过基因检测，了解结直肠癌的更多分子信息，能够帮助我们找到更多的用药方案。患者平均存活率在3年以上，这是精准医学带来的巨大的进步。
确诊后，医生必须尽早对每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后，比如HER2扩增提示抗EGFR治疗耐药。以下基因是必须进行检测的：MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK。
FDA批准的靶向治疗药物
VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普
VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗
PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗
CTLA-4：易普利单抗
BRAF：维莫非尼，康奈非尼
NTRK：拉罗替尼，恩曲替尼
| 研发公司 | 药物靶点 | 药物名称 | 上市时间 | 中国是否上市 | 医保报销 |
| 百时美施贵宝 | HER1(EGFR/ERBB1) | Cetuximab(西妥昔单抗)Erbitux | 2006 | 是 | 是 |
| 武田/安进 | HER1(EGFR/ERBB1) | Panitumumab(帕尼单抗) | 2005 | 否 | 否 |
| 拜耳 | KIT/PDGFRβ/RAF/RET | Regorafenib(瑞戈非尼) | 2012 | 是 | 是 |
| 和记黄埔 | VEGFR1/2/3 | Fruquinitinib(呋喹替尼) | 2018 | 否 | 否 |
| 赛诺菲 | VEGFA/B | Ziv-aflibercept(阿柏西普) | 2012 | 否 | 否 |
| 礼来 | VEGFR2 | Ramucizumab（雷莫芦单抗） | 2014 | 否 | 否 |
| 基因泰克 | VEGFR | Bevacizumab(贝伐珠单抗) | 2004 | 是 | 是 |
| 百时美施贵宝 | BRAF V600E | Encorafenib(康奈非尼) | 2020 | 否 | 否 |
| 百时美施贵宝 | PD-1 | Nivolumab(纳武单抗) | 2015 | 是 | 否 |
| 百时美施贵宝 | CTLA-4 | Ipilimumab(伊匹单抗) | 2011 | 否 | 否 |
结直肠癌7大靶点解读及进展
一，EGFR
表皮生长因子受体 (EGFR)发生在约10%的结肠癌中，最常见于左侧。
西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。
二，BRAF V600E
7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。具有独特的临床特征：
主要出现在右半结肠;
dMMR比例高，达到20%;
BRAF V600E突变预后差;
不典型的转移模式;
具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。
研究发现 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的 治疗。
2019 V2版NCCN指南推荐BRAF V600E 转移性结直肠癌二线治疗方案：维罗非尼+伊利替康+西妥昔单抗/帕尼单抗
Dabarafenib+曲美替尼+西妥昔单抗/帕尼单抗
好消息是，面对如此凶险的BRAF V600E突变转移性结直肠癌，2020年4月8日，辉瑞(Pfizer)公司宣布美国FDA已经批准Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。
三，KRAS
KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近，30-40%的结肠癌中，至今没有获批的靶向治疗方案。
KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗，可能对整体疗效产生负面影响。
近两年，针对Kras的靶向治疗进展取得了重大突破，多款靶向药物显示出巨大的潜力。
1、AMG510国内招募即将开始
经过三十年的研究，AMG 510是第一个达到临床阶段的KRAS G12C抑制剂!
首次人体结果显示KRAS突变实体瘤的初步安全性，耐受性数据和抗肿瘤活性!FDA批准AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌，打开了历史性的缺口，让我们看到了希望。
好消息是，这款有望攻克KRAS的抗癌新星已经来到中国，即将正式开展临床试验。3月9日，CDE(国家药监局药品审评中心)官网公布，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办，意味着将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者，全球肿瘤医生网将会密切关注，及时为大家提供招募信息。
| JXHL2000044 | AMG510 | 化药 | 进口 | 1 | Amgen Inc. Patheon Inc.安进生物技术咨询(上海)有限公司 | 2020-3-9 |
2、MRTX849横空出世
另一家公司Mirati在AACR期刊《癌症发现》上的一篇论文中也报告了令人鼓舞的人类成果。其KRAS(G12C)抑制剂MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名结肠癌患者中的一名肿瘤缩小。
MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)患者时表现出可喜的安全性和抗癌活性。
3、Onvansertib获FDA快速通道认定
PLK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞有丝分裂的主要调节剂。PLK1在结直肠癌中过表达，与预后不良有关，但是研究人员发现在抑制PLK1后可以诱导癌细胞分裂周期停滞和凋亡，因此将PLK1鉴定为KRAS突变结直肠癌细胞中的理想靶标。在此提醒病友们在进行基因检测的时候可以关注下有没有这个突变，也可以联系全球肿瘤医生网医学部进行解读，推荐治疗方案。
Onvansertib是一种新型的，具有高度选择性的PLK1抑制剂，当与伊立替康联合使用时，效果更好。
onvansertib + FOLFIRI +贝伐单抗的组合可能成为结直肠癌的二线治疗选择。
2020ASCO公布的研究数据显示，入组9名患者，疾病控制率高达(DCR)89%(8/9)，客观缓解率(ORR)：44.4%(4/9);4例患者达到PR(部分缓解)，4例患者达到SD(疾病稳定)。
四，HER2扩增
在2%~6%的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达。
1、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。
MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究(无论KRAS突变状态)。这项研究表明HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗方案。较早进行基因检测明确HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗可能会给患者带来获益。
2、曲妥珠单抗+拉帕替尼
HERACLES研究了曲妥珠单抗(T)联合拉帕替尼(L)治疗HER-2阳性且KRAS野生型 mCRC患者。
结果显示，可评估的23例患者主要研究终点达到：客观缓解率35%(8/23 )。18例患者出现肿瘤缩小：18/23(CR+PR+缩小SD)生存结果显示，HER-2 copy数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。
3、广谱抗体偶联药物-DS8201力挺后线治疗
DESTINY-CRC01研究是一项开放、多中心、单臂的II期临床试验，旨在评估Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)后线(≥3线)治疗HER2阳性/RAS野生型的转移性结直肠癌(mCRC)的疗效和安全性。共纳入78名HER2阳性、RAS野生型且至少经过2线及以上治疗后病情进展的mCRC患者。
研究结果显示DS-8201 6.4mg/kg q3w在标准治疗无效的HER2阳性mCRC的患者中显示出较好的疗效，其安全性与先前的结果一致，但ILD是一种严重的不良事件，需要及时准确的识别和干预。
五，NTRK
约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。
1、拉罗替尼
2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上专门分析了携带NTRK融合蛋白的消化道肿瘤患者的临床用药效果。
试验结果显示：消化道肿瘤亚组的总缓解率为43%，其中结肠癌患者的总体缓解率为50%。反应的持续时间差异较大，从3.5个月到超过14.7个月不等。
在中位随访期19个月之后，中位总体生存时间长达33.4个月，将近三年。一年的总生存率(OS)为69%。在数据截断时，四名结肠癌患者和一名胰腺癌患者仍然活着，而且病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性是良好的。大多数不良反应为1级或2级。
2、恩曲替尼
2019年8月，恩曲替尼获批上市，是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性(off-target activity，未达到预先设定的目标);可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。
在2020年举行的额ESMO大会上，专门采集了entrectinib 在ALKA-372-001和STARTRK-1，STARTRK-2研究中NTRK融合阳性的胃肠道恶性肿瘤患者数据。
结果显示：
结直肠癌的客观缓解率25%;
胰腺癌的客观缓解率66.7%;
胆管癌的客观缓解率为100%。
一位75岁的转移性结直肠癌女性患者，经过标准治疗后发生耐药，出现肝肾上腺和腹膜的广泛转移，基因检测发现存在LMNA-NTRK1融合，接受恩曲替尼治疗后四周，肿瘤迅速缩小30%，治疗八周后，右肾上腺和腹膜结节的转移病灶也迅速减少。
六，VEGF
目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物有：贝伐单抗，瑞戈非尼，阿柏西普，雷莫芦单抗，呋喹替尼。
七，MSI
预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。
MSI-H/dMMR转移性结直肠癌
微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%。
免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。
MSS结直肠癌
95%的结直肠癌患者都是MSS型，这类患者往往对免疫治疗的效果不佳，临床迫切需要更加有效的治疗方案。
1.Regorafenib+nivolumab
一项针对于微卫星稳定(MSS)疾病的患者，大约53名患者接受了[组合治疗]并且达到了40%的高反应率，这在这部分难治性患者中是闻所未闻的。
有持续数据显示抗VEGF治疗可能与PD-1阻断有协同作用。现在，这是MSS人群中的第一次，通过结合这两种治疗策略，看到了非常令人印象深刻的疗效。因此，通过将抗VEGF策略与免疫检查点抑制结合起来，MSS疾病患者将会有更大的生存获益。
77岁男性，RAS野生型转移性直肠癌，MSS, PD-L1 CPS=0。
FOLFIRI+Bevacizumab,
FOLFOX,
irinotecan+cetuximab,trifluridine/tipiracil后进展
接受O药联合瑞戈非尼治疗后病情迅速缓解。
2.Durvalumab+Tremelimumab
一项研究分析了20例患者，有2例患者出现PR，疗效都持续了44周及44周以上，另外2例患者出现疾病稳定，DCR为20%。16例患者出现≥3级AE，1例患者出现死亡。对于后线难治性MSS型结直肠癌患者，治疗方案非常有限，该免疫联合方案展现了一定的疗效。
3.PolyPEPI1018疫苗
PolyPEPI1018是一种现成的多肽疫苗，含有12种免疫原性表位，这些表位衍生自结直肠癌患者中经常表达的7种癌睾丸抗原(CTA)。
2020年6月的ASCO会议中，报告了PolyPEPI1018疫苗作为转移性结直肠癌患者(mCRC)维持治疗的补充的I期研究的最终结果。结果显示：入组的11名MSS(微卫星稳定)的患者对疫苗耐受性良好。最常见的副作用是轻微的皮肤反应。其中三名患者出现了客观的肿瘤反应：其中两名患者均符合治愈性手术的条件，值得一提的是，其中一位患者在手术
后的原发肿瘤中发现已经没有存货的肿瘤细胞，这说明，癌症疫苗已经将肿瘤细胞全部杀灭。因此，PolyPEPI1018可有效恢复患者的免疫反应。用PolyPEPI1018疫苗进行的治疗和维持治疗是安全的，并初步证明了疫苗对MSS mCRC肿瘤具有早期临床活性的证据。
其他研究进展
1、新型抗体偶联药物AbGn-107对多种消化系统肿瘤有效
AbGn-107是一种配备可以精准识别癌细胞的“接头”-AbG的新型抗体偶联药物，可针对某些胃肠道(GI)癌症，包括胃癌，胆道肿瘤，胰腺，结直肠癌表面的新型肿瘤相关抗原。这种抗体一旦到达肿瘤可与癌细胞结合被内化，其中浓缩的毒素可有效杀死癌细胞。
AbGn-107在至少六个已建立的异种移植肿瘤模型中显示出优异的抗肿瘤功效。仅需少量注射，小鼠模型中的肿瘤就被彻底根除。最重要的是，这种药物已经显示出安全且可耐受的特性。
AbGn-107可以对40-50%的胰腺癌，胃癌和胆道癌以及20-25%的结直肠癌起效。
在2020ASCO大会上公布的人类首次进行的1期研究中，最令人振奋的是AbGn-107被证实对经过标准治疗失败后的晚期胰腺癌，胆道癌和胃癌患者有效。
共有35位患者参加了6种剂量水平的试验，截止数据发表时，六名患者显示出轻微响应，其中胰腺癌患者出现超出预期的持久的疾病控制时间，让我们期待进一步的临床数据。目前这款药物仍在招募中，想申请的患者可以先看看是否存在高水平的AG-7肿瘤表达，登录医学部进行初步评估。
写给结直肠癌患者的话
进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且尽可能进行HER2扩增，NTRK等基因的检测，基因检测(NGS)将纳入大多数患者的初步检查标标准，大家可以扫描文末二维码在线咨询。
我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。而关于结直肠癌的研究进展和 用药方案，只有国内外的癌症专家才具备丰富的临床经验，结直肠癌患者可通过全球肿瘤医生网申请专家咨询，获得 诊疗方案。
参考资料：
https://news.cancerconnect.com/colon-cancer/treatment-of-stage-iv-metastatic-or-recurrent-colon-cancer-ZqkcCoOSTUiAphh-ZC0ikA
