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全球每年新诊断肝癌患者约75万
每年有约70万人被肝癌夺去生命
其中
中国的肝癌发病人数和死亡人数
均占到全球一半以上
在美国，中晚期肝癌患者仅占整体肝癌患者的45%，而在中国，85%的肝癌患者一经查出就是中晚期，基本不存在手术机会。
而更为可悲的是，在2007-2017的十年中，肝癌唯一获批的靶向药是索拉非尼(也就是多吉美)，而索拉非尼的疗效也并不出众，III期临床数据显示其客观缓解率2%，差强人意。近两年，肝癌新药和创新疗法如雨后春笋般纷纷问世，给晚期肝癌患者带了新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为大家系统盘点目前肝癌所有的治疗方式，供大家参考，坚定大家抗癌的信心。
肝癌的外科治疗
对于一般状况良好且可以接受手术并且处于早期的患者，可以选择手术切除或肝移植。
手术切除：对于没有肝硬化的早期肝癌患者，患者需要有足够健康的肝脏保证手术后能够提供正常发挥肝脏功能，手术通常是 选择，可以达到无进展生存的效果，但尽管手术成功，还是会有70%的患者会在五年内复发。
肝移植：对于病灶仅限于肝脏，但无法手术的患者可以选择肝移植。这种治疗的优势是它不仅可以治疗癌症，而且可以治疗任何潜在的肝脏疾病，例如肝硬化。但是，缺点也显而易见，由于供体肝脏的数量有限，因此医生会筛选在移植后具有 预期生存率和最低复发风险的患者。例如，移植候选者应有一个肝结节，其大小不超过5厘米，或两个或三个结节，每个结节的长度不超过3厘米，标准非常严格。
肝癌的介入治疗
消融：消融是指使用诸如将酒精注入肿瘤(经皮乙醇注射)或使用射频消融，微波之类的热能技术和冷消融破坏肿瘤。适合肿瘤较小且数量有限的患者。
化学栓塞：癌症依靠充足的血液供应才能生长和生存。肝癌的血液供应主要通过肝动脉提供。在经动脉化学栓塞(TACE)的过程中，将化疗药物注入提供癌症营养的肝动脉分支中，使化学疗法可以集中在该区域。另外，肝动脉被阻塞(栓塞)可以减少向癌症的血液供应并进一步阻止其生长。这种方式无法无进展生存，但可以提高生存率。通常，患者必须通过门静脉(肝脏的其他主要血液供应)有足够的血流量，才能接受TACE治疗。
肝癌的化疗
化疗是用药物治疗以破坏癌细胞。全身化学疗法使用注射到静脉或口服给药的抗癌药物。这些药物进入血液并到达身体的所有区域，使得这种治疗可能对已经扩散到远处器官的癌症有用。
肝癌抵抗大多数化疗药物。在肝癌中作为全身性化疗最有效的药物是多柔比星(阿霉素)、5-氟尿嘧啶和顺铂。但即便是这些药物也只会缩小一小部分肿瘤，而且反应通常不会持续很长时间。即使使用药物组合，在大多数研究中，全身性化疗也无法帮助患者延长寿命。因此，医生研究将化疗药物直接放入肝动脉进行治疗，这种技术就是上文介绍的经导管肝动脉灌注化疗，也称为化学栓塞。
肝癌的靶向治疗
近年来，在肝癌治疗领域中的最大突破非靶向治疗和免疫治疗莫属。
2018年，一线治疗迎来了十年来的首个靶向药乐伐替尼lenvatinib(Lenvima)，并且在III期REFLECT试验中显示出优于索拉非尼的临床效果。
并且，既往肝癌的二线治疗没有标准的治疗方案，现在FDA也批准了瑞格菲尼(regorafenib [Stivarga]和卡博替尼[Cometriq]，以及雷莫鲁单抗ramucirumab(Cyramza)。
肝癌一线治疗方案
1.首款一线治疗靶向药--索拉非尼
Nexavar®(索拉非尼)：是第一个被证明可改善肝细胞癌(HCC)生存率的全身性治疗，是一线标准治疗选择。
2.适合中国肝癌患者的靶向药--乐伐替尼
2018年8月17日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准仑伐替尼(Lenvatinib)用于无法切除的HCC(肝细胞癌)一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局(NMPA)也批准了仑伐替尼在中国上市，用于相同的适应症。由此仑伐替尼成为继索拉非尼(Sorafenib)后，又一个一线治疗无法切除 HCC的优选药物。
作用靶点：乐伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。
临床数据：在REFLECT的研究中，乐伐替尼与索拉菲尼头对头比较用于晚期肝癌的一线治疗。无进展生存率ORR是索拉非尼2倍多(24.1%：9.2%)，OS两药相当(13.6:12.3月)，PFS明显优于索拉菲尼(7.4:3.7月)。而且按照人群亚组分析显示，中国患者使用乐伐替尼的OS优势更加明显，分别为15.0:10.2个月。是比较适合国人的一类靶药。不良反应与索拉稍微高一些。主要为高血压 (42%),腹泻(39%), 食欲下降(34%),体重下降(31%),乏力(30%), 手足综合征。这个药使用起来按体重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。
肝癌二线治疗方案
1.瑞戈非尼
国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。去年在国内上市，目前价格在1万左右。
作用靶点：KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3
临床数据：在III 期 RESOUCE 研究中，瑞格非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，总生存期OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。客观缓解率ORR：11%：4%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。
2.“万金油”卡博替尼
卡博替尼(Cabozantinib)是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，它有一个为广大病友更熟知的名字，"XL184"。2018年5月，FDA批准卡博替尼用于晚期肝癌的二线治疗。
作用靶点：VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT
临床数据：批准基于III期临床试验CELESTIAL，经过索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，接受卡博替尼较安慰剂显著改善总生存期，无进展生存期和客观缓解率也有明显改善。
总生存期OS为11.3:7.2个月，中位无进展生存期PFS为5.5:1.9个月。3在数据上似乎优于瑞戈非尼，是二线中的佼佼者。目前该药在国内尚未上市，香港端在5万左右。
3.雷莫芦单抗
2019年5月10日，美国食品和药物管理局批准ramucirumab(雷莫芦单抗 Cyramza)用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌(HCC)患者单药治疗。它属于血管生成抑制剂的一类药物，其作用是阻止新血管向癌症的生长，从而使肿瘤缺乏营养。
由此，雷莫芦单抗成为第一个对生物标记物选择的肝细胞癌人群具有临床获益的药物。
临床数据：本次批准是基于国际，双盲，安慰剂对照，多中心III期REACH-2试验的结果，这项研究是由美国麻省总医院著名的肝癌专家朱秀轩教授领导的，因为该研究的结果对晚期肝癌患者意义重大，此前发表在重磅期刊柳叶刀上。(Lancet Oncol. 2019年1月18日在线版)
首先，这项试验入组的都是索拉非尼治疗后进展或不耐受的晚期患者，可以说这个阶段的患者几乎已经没有什么好的治疗选择了。
结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS(8.1月 vs 5.0月P=0.0002);延长中位PFS(2.8月vs. 1.5月;P<0.0001)，提高ORR(5.4% vs.0.9%;P=0.0040)和疾病控制率(56.3% vs. 37.2%;P<0.0001)。此外，研究人员发现AFP水平高，特别是高于400 ng / mL的患者似乎确实从这种药物中获益，有一种潜在的生物学解释是，因为具有高基线AFP的肿瘤生长因子信号传导和VEGF / VEGFR2途径可能影响对ramucirumab的敏感性。
肝癌的免疫疗法
免疫检查点是可以抑制或刺激免疫系统的T细胞表面分子。重要的是，它们负责维持自身耐受性并防止不必要或过大的免疫反应。PD-1是T细胞表面的一种蛋白质，有助于控制人体的免疫反应。当PD-1与癌细胞上另一种称为PDL-1的蛋白质结合时，会阻止T细胞杀死癌细胞。PD-1抑制剂可以结合PDL-1，解除癌细胞对T细胞的抑制，让T细胞恢复杀伤癌细胞的功能。
1.首个FDA批准的肝癌免疫检查点抑制剂-Opdivo(二线治疗)
2017年9月22日，基于一项214人的2期临床试验Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者(二线治疗)。
临床数据：43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观无进展生存率20%，中位持续有效时间9.9个月;可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%，9个月生存率为74%。
2.Keytruda(二线治疗)
2018年11月9日，美国FDA批准免疫治疗药物pembrolizumab(派姆单抗，Keytruda)治疗晚期肝癌(肝细胞癌)患者。它适用于之前接受过多吉美(索拉非尼)治疗过的肝细胞癌患者(二线治疗)。
临床数据：此次获批基于的是肝癌的keynote224的研究结果。在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药派姆单抗pembrolizumab200mg，每3周一次的治疗。结果显示：客观缓解率ORR为17%且有1例达到完全缓解。
3.国内首款肝癌免疫疗法-卡瑞丽珠单抗(二线治疗)
2020年3月4日，国家药品监督管理局(NMPA)官网公布，恒瑞制药PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗注射液正式获得批准，用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。这是在中国获批的首个肝癌免疫疗法，这意味着，中国晚期肝癌患者全新时代终于来了!
数据显示：217例患者中有32例获得客观缓解，ORR达到14.7% (95% CI 10.3–20.2)，疾病控制率(DCR)为44.2% (95% CI 37.5–51.1);中位TTR为2.0个月(IQR 1.9–3.4)。32例获得客观缓解患者中，有18例(56.3%)仍然处于持续缓解中，中位DoR尚未达到(IQR 3.7–14.0)。
6个月的OS率为74.4%，12个月的OS率为55.9% ，中位总生存期(mOS)为13.8个月。
在安全性方面，患者对于卡瑞利珠单抗的耐受性良好，仅15%的患者因治疗相关不良事件(TRAE)需要暂停用药，仅4%的患者因TRAE停药。
试验结论：在一线系统性治疗后进展或不可耐受的患者，采用卡瑞利珠单抗单药治疗仍能获益，客观缓解率较高、缓解持续持续时间长，即使在基线条件很差的情况下，卡瑞利珠单抗仍然显示出与其他PD-1单抗可比的疗效，并且安全性和耐受性良好。因此，这次卡瑞丽珠单抗的获批对于晚期肝癌患者具有重大意义。
4.一年生存率飙升至67.2!首个肝癌一线免疫王炸组合获批!(一线治疗)
2020年5月29日，罗氏旗下基因泰克公司宣布，美国FDA批准其重磅PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab，Tecentriq)联合抗血管生成药贝伐珠单抗(Bevacizumab，Avastin)，用于一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌(HCC)患者。
这是目前唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的癌症免疫治疗方案。也是十几年以来，与标准治疗药物索拉非尼(Sorafenib)相比，首个改善患者总生存期和无进展生存期的治疗方案。它有望改变肝癌患者的一线治疗范式。
此次获批基于IMbrave150研究，在501例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者。患者分为T+A免疫联合治疗组和索拉非尼单药治疗组。根据目前公布的结果显示，T+A免疫联合疗法在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)上都达到了显著的改善。
肝癌的放疗
晚期肝癌患者不适用手术，需要考虑包括放疗在内的多种综合疗法治疗方案。许多诊疗规范已经认可，放疗有望成为根治性治疗手段，晚期肝癌患者可以依靠放射疗法获得更长的生存期与更好的生存质量。
但在20世纪90年代以前，受到放疗技术水平的限制，原发性肝癌放疗通常需要采用全肝放疗。而正常肝细胞对于放射剂量比较敏感，采用全肝放疗的副作用严重、疗效不佳。这种治疗水平上的欠缺大大限制了放疗的应用，导致大多数的医生都认为原发性肝癌并不适用放射疗法，仅仅将其视为一种姑息性的治疗手段。
随着放疗技术的发展，立体定向放射治疗、三维适形放疗、调强适形放疗、质子治疗等先进技术的兴起，放射线的精准度更高，对于正常组织造成的伤害更加轻微，在放射治疗中能够采用的放射剂量更高。近年来的研究也证实，原发性肝癌低分化鳞癌属于对于放疗高敏感的癌种，为更多肝癌患者适用放射疗法提供了依据。
总生存期翻倍!质子疗法PK光子疗法完胜
近期的一项研究改变了肝癌的放射治疗前景。哈佛大学的研究人员对2008年至2017年间在麻省总医院接受治疗的133例不可切除的肝细胞癌患者进行了一项回顾性研究，其中49例(37%)接受了质子治疗。
结果显示：采用质子疗法治疗的患者中位总生存期为31个月，2年生存率为59.1%;采用传统放射治疗(光子疗法)的患者中位总生存期为14个月，2年生存率为28.6%。在总生存期和2年生存率这两个数据上，质子组的患者是光子组患者的两倍还多!
这一结果有效佐证了质子疗法的优势。根据文章作者的分析，质子疗法治疗肝癌患者的疗效之所以显著，主要原因在于，采用质子疗法进行治疗，患者在治疗后3个月发生肝失代偿的概率更低、预后更好。
质子疗法一度被誉为“放疗的最高技术与未来趋势”，除了肝癌，事实上只要适合使用放疗，任何一个癌种的患者都可以选择质子疗法来提升疗效。(大家可登录医学部质子咨询中心评估是否适合)
肝癌的钇90治疗
钇90微球治疗法是由澳洲于1998年研究出一种新方式，于2002年通过美国FDA核准使用于大肠直肠癌之肝转移, 并在2003年通过欧盟核准使用于无法手术切除之肝癌病患。目前国内尚未开展，患者可在新加坡或台湾接受治疗。
钇90 (Yttrium 90)，是一种放射性核素，可以发出高能量的纯β射线，最高能量为2.27MeV，在组织内最大射程为11mm。1MBq钇90在每千克人体组织释放50Gy射线，治疗剂量的钇90聚集在肿瘤部位，β射线剂量足以杀死局部的肿瘤细胞，从而有效控制肿瘤。
钇90微球体选择性体内放射治疗过程与栓塞治疗类似，病人于血管摄影室中平躺诊疗台上，医生先做血管摄影，然后伸入肝脏肿瘤的动脉分支，再把1至3毫升、含千百万个大小约仅头发直径1/3的钇90微球体注入。微球体会在供应肝肿瘤养分的动脉血管中被截留，并在肝肿瘤附近进行约两个星期的放射性照射，以近距离 (β射线组织穿透距离平均0.25公分) 由内而外给予有效的高辐射剂量杀死肝肿瘤。
写给病友的话
以上是这两年获批上市的肝癌新药，希望能给病友们带来新的希望。不过，肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。
这些新药物的研究无疑为走投无路的晚期肝癌患者提供了新的选择和希望，但是这些前沿药物的进展及临床效果只有的肝癌专家才了解，因此，患者在选择前一定要咨询专家。
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doctor.huang@globecancer.com
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肝癌专家推荐
黎功
北京清华长庚医院主任医师
教授 硕士生导师
Andrew Xiuxuan Zhu
麻省总医院肝癌研究中心主任
科室：肝癌
专长：结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃肠癌、胰腺癌、肝癌
参考资料：
https://news.cancerconnect.com/liver-cancer/treatment-management-of-liver-cancer-ibF3vWirEkSd-y-FrPajMQ
