免疫疗法治疗实体肿瘤的第三张"王牌"-个体化癌症疫苗,肿瘤疫苗,抗癌疫苗,抗肿瘤疫苗迎来井喷时代
1890年，免疫治疗之父William Coley意外的发现病入膏肓的晚期肉瘤患者在感染链球菌后奇迹般的痊愈出院，这种细菌感染激发自身免疫系统攻击癌症的奇迹第一次打开了探索免疫治疗癌症的大门。无数的科学家们前仆后继的踏上免疫治疗的研究之路，希望“无进展生存”癌症这一梦寐以求的愿望得以实现。
免疫治疗的第一张王牌-PD-1/L1
PD-1/PD-L1(immunotherapy)无疑是免疫治疗第一张王牌，这种旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡的抗癌新方式，已经先后斩获了包括肺癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌，泌尿系统肿瘤，皮肤癌，淋巴瘤等在内的近20大实体肿瘤，实质性的改善了晚期肿瘤患者的生存期，成为肿瘤患者的“特效”药物，让医学界和病友们都切切实实的看到了免疫治疗时代给晚期肿瘤治疗带来的彻底变革!
免疫治疗的第二张“王牌”-过继性细胞免疫治疗
当基于基因改造的第一个T细胞抗癌疗法-CAR-T技术上市，曾被认为是天方夜谈的无进展生存奇迹已经成为了现实，过继性细胞免疫疗法成为免疫治疗的第二张王牌。目前FDA批准的两款CAR-T过继性细胞免疫疗法，对于特定的血液肿瘤类型总体缓解率都能达到80%以上，这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应 - 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。
然而，无论是免疫检查点抑制剂还是过继性免疫治疗都具有很大的局限性及较大的副作用，比如，免疫检查点抑制剂仅对20%~30%患者的有效，而CAR-T疗法目前仅获批用于血液肿瘤，在占比高达90%的实体瘤中没有实质性突破，并且一旦出现免疫风暴可能危及生命。研究人员和病友们迫切的需要提高免疫疗法的应答率和持续时间的新方式，全球研究人员寄希望于新一代的癌症疫苗。
乳腺癌疫苗
1、美国梅奥诊所：HER2疫苗研发成功，进入初期临床试验
梅奥诊所研发成功了一种新的癌症疫苗，第一例使用该疫苗的早期乳腺癌癌症患者，肿瘤已经全部消失了。目前，该疫苗正在临床试验中。
Lee Mercker是该临床试验的第一位参与者。今年3月份确诊乳腺癌后她有三个选择，手术切除肿瘤，手术切除乳房或者参加一种为期12周的新型的HER2乳腺癌疫苗的临床试验，她最终选择了临床试验。
据梅奥诊所报道，这种疫苗不仅可以阻止癌症的复发，而且可以从一开始就阻止它们的发展。目前这款疫苗疫苗还处于初期研究阶段，预计将在八年内上市。
2、杜克大学：VRP-HER2疫苗联合PD-1二期研究启动
杜克大学的Lyerly及其同事构建了一种疫苗，使用中性的病毒载体携带针对HER2蛋白的基因信息。一旦进入人体，疫苗就会瞄准癌细胞中的HER2蛋白，从而激发免疫系统对癌症发起攻击。VRP-HER2疫苗可以增加HER2特异性记忆CD8 T细胞，并在临床前和临床研究中具有抗肿瘤作用。
目前杜克大学的研究人员正在启动二期临床试验(NCT03632941)将VRP-HER2与PD-1(派姆单抗)结合，在晚期HER2+中进行试验。如果大家想进一步了解相关的新药试验招募信息，可以登录全球肿瘤医生网医学部()。
3、挑战三阴!FDA授予NeuVax疫苗快速通道资格
NeuVax(nelipepimut-S，NPS，前称E75)是(美国)研发的乳腺癌HER-2蛋白疫苗。这是一种基于肽的癌症免疫疗法，是来源于HER2蛋白的一种免疫原性肽。NeuVax已被用作一种疫苗，与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合应用时，被证实能够引起强大的抗HER2免疫应答。目前，NeuVax正被研究用于乳腺癌患者在接受标准治疗后的辅助治疗，预防复发。此前，FDA已授予NeuVax用于接受标准护理治疗的HER2表达为低至中等水平(HER2 1+或2+)早期乳腺癌(包括三阴性乳腺癌[TNBC])患者的快速通道资格(FTD)。
Ⅰ期临床试验研究显示，接种NeuVax乳腺癌患者对NeuVaxTM的耐受性良好，未出现严重不良反应;Ⅱ期临床试验研究表明，NeuVax可改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好，不良反应轻微，仅表现为注射部位红斑、瘙痒以及轻度流感样症状、乏力、骨痛。
目前，NeuVax计划开展III期研究，将是一项1:1随机、双盲研究，将评估NeuVax疫苗(NPS+粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF])联合曲妥珠单抗、GM-CSF单药疗法作为维持疗法，用于TNBC患者在接受标准护理治疗后进行辅助治疗。FDA在其反馈中指出，有足够的安全信息支持NeuVax与曲妥珠单抗联合使用。值得一提的是，NeuVax是目前唯一进行Ⅲ期临床试验的乳腺癌疫苗，想了解详情的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部。
结直肠癌疫苗
1、预防结直肠癌复发的专属疫苗-Oncovax横空出世
Oncovax疫苗是采用患者自体大肠癌细胞开发的自体肿瘤细胞疫苗，用于在大肠癌切除后对患者进行辅助治疗。
该疫苗是一种由经照射后无增殖和无致瘤性但具有代谢活性的自体肿瘤细胞与活减毒分枝杆菌——TICE® BCG 结合而成的患者自体肿瘤细胞疫苗。通过从切除的大肠癌组织中提取、纯化肿瘤细胞，再经放射处理，然后接种给患者，针对手术后可能仍存在于患者体内的残留癌细胞产生有效和个性化的免疫应答。杀灭残留癌细胞是预防肿瘤复发的关键。
在随机Ⅲ期临床试验中考察了OncoVAX® 对254 例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的效果，患者随机分入手术组(对照组，126 例)和手术+ 疫苗组(治疗组，128 例)，中位随访期为5.3 年(8 ~ 107个月)。发现治疗组的复发风险显著降低。在患者分期分析中，OncoVAX® 对Ⅲ期结肠癌患者无显著疗效，但可明显延长Ⅱ期结肠癌患者的无复发期，并且总复发风险率和死亡风险降低。在5.8年的中位随访期间，OncoVAX® 明显延长了无复发间期，提高了5 年OS 和无复发生存率等，所有这些试验目标都具有统计学意义。
迄今，Vaccinogen 生物技术公司已完成了5 项有关OncoVAX® 对Ⅱ期结肠癌的安全性和有效性的临床试验，包括一项 剂量和方案的Ⅲa 期临床试验;就OncoVAX® 与FDA 已达成特殊评估协议(SPA)并被FDA 授予快速通道资格。目前该公司用OncoVAX® 治疗Ⅱ期结肠癌的关键Ⅲ b 期临床试验正在进行中，预计于2020 年7 月初步完成，于2022 年7 月全部完成，届时将提交上市申请，我们期待这款疫苗早日上市。
2、惊艳ASCO!PolyPEPI1018疫苗安全有效
PolyPEPI1018是一种现成的多肽疫苗，含有12种免疫原性表位，这些表位衍生自结直肠癌患者中经常表达的7种癌睾丸抗原(CTA)。
2020年6月的ASCO会议中，报告了PolyPEPI1018疫苗作为转移性结直肠癌患者(mCRC)维持治疗的补充的I期研究的最终结果。结果显示：入组的11名MSS(微卫星稳定)的患者对疫苗耐受性良好。最常见的副作用是轻微的皮肤反应。其中三名患者出现了客观的肿瘤反应：其中两名患者均符合无进展生存性手术的条件，值得一提的是，其中一位患者在手术后的原发肿瘤中发现已经没有存货的肿瘤细胞，这说明，癌症疫苗已经将肿瘤细胞全部杀灭。因此，PolyPEPI1018可有效恢复患者的免疫反应。用PolyPEPI1018疫苗进行的治疗和维持治疗是安全的，并初步证明了疫苗对MSS mCRC肿瘤具有早期临床活性的证据。
脑瘤疫苗
1、生存期翻倍!新型脑瘤疫苗SurvaxM横空出世
SurVaxM，也称为SVN53-67 / M57-KLH肽疫苗，是一种免疫疗法，已在I期研究中在恶性神经胶质瘤患者中证明了安全性和耐受性。
一项正在进行的Ⅱ期临床研究的结果表明，免疫疗法SurVaxM疫苗即使在最难治疗的患者亚组中也具有安全性，良好的耐受性，并且能够延长生存期延长的生存期。接受SurVaxM的患者的中位总体生存时间为30.5个月，而接受标准护理的患者为14.8个月。翻了一倍多。
这是一种合成疫苗，是由天然氨基酸制成的，并且在产生免疫反应时会分解，因此副作用很小。基于最初的I期和II期研究的积极结果，研究小组希望在中国和美国都可以进行大型的多中心随机II期临床试验。受疫情影响，一旦这款疫苗开始招募，我们将第一时间发布信息。
2、新型树突细胞疫苗AV-GBM-1曙光出现，15个月总生存期达76%
2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。
在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。
AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后，将抗原信息传递给T细胞，激发起杀瘤活性。
针对患者的自体疫苗虽然在逻辑上很复杂，但是是一种可行的方法，能够与替莫唑胺和放射治疗同时进行;也可以从化疗和放疗中恢复后再注射AV-GBM-1疫苗。患者如果能够成功进行单科白细胞收集，则年龄在70岁以下都有资格参加研究。
这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤，因此除胶质母细胞瘤外，Aivita Biomedical公司还正在进行其他2种AV-GBM-1在其他肿瘤类型中的临床试验。一项开放性单臂Ib期试验正在评估AV-GBM-1联合PD-1抑制剂在转移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性。此试验的征募工作尚未开始(NCT03743298)。
另一项正在招募卵巢癌患者的试验是一项双盲II期研究，目标纳入了99例患者(NCT02033616)。该试验以2：1的比例将患者与AV-GBM-1或自体单核细胞作为对照。
3、新诊断胶质瘤--有望获批上市的DCVax-L疫苗
生物科技公司Northwest Biotherapeutics的DCVax®-L疫苗相信大多脑瘤患者都不陌生。
此前公布的III期临床研究的中期试验数据。入组临床超过三年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。
至今，DCVax-L的临床试验已经进行了长达12年，这是非同寻常的，第一名患者入组于12年前，最后一名患者入组于5年前。大家都在期待这款疗法的最终数据，我们查到相关信息，预计3期最终的试验结果应在6月下旬或7月初发布，详细的数据会在近期相关的肿瘤学会议上公布，期待这款疗法的积极数据，也期待其早日获批成为脑瘤的首款免疫疗法!
4、NeoVax疫苗
NeoVax是一种个性化的实验性新抗原疫苗，旨在识别癌症特异性蛋白质，也称为新抗原，是特异性存在于癌细胞中但不存在于正常细胞上的的蛋白质，you3Dana-Farber 医学博士Catherine Wu首创的。目前正在脑瘤，肾癌，黑色素瘤中开展临床试验，在脑瘤的临床数据显示中位无进展生存期PFS达到16.8个月。
肾癌疫苗
1、完全缓解率大幅提升!ilixadencel疫苗未来可期
伊利沙定(Ilixadencel)是一种同种异体细胞治疗产品，属于预制的免疫触发剂，来源为健康供应者的树突状细胞。这些细胞在体外被激活，能够产生大量有针对性的免疫刺激因子，经注射入肿瘤部位后可以引起局部的免疫炎症反应，进而破坏肿瘤细胞和肿瘤组织，同时激活患者自身的免疫细胞，启动患者自身对肿瘤的免疫过程。
其中，关于肾癌患者的应用研究进展最快，已经开始进行Ⅱ期MERECA研究(n = 88)，对比联合应用ilixadencel与酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的患者与单独使用索拉非尼的患者的疗效。该研究已经完成了Ⅱ期的招募工作，预计于Q319完成试验并公开结果数据。
Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示，晚期肾癌患者的总生存期是历史对照组的3倍以上!
2、Rocapuldencel-T
基于Arcelis平台开发并进入III期临床开发的一款个体化免疫疗法，可诱导一种靶向患者特定肿瘤抗原的免疫反应。当rocapuldencel-T诱导新的T细胞(包括持久记忆细胞和杀伤细胞)激活和扩增，专门攻击每个患者肿瘤的独特抗原时，即实现了所谓的“新免疫(neo-immunity)”。
Arcelis技术平台是基于患者DC和肿瘤样本创造出的一个完全个性化免疫疗法的治疗平台，能捕捉到针对每个患者个体疾病的突变(neoantigen，新抗原)抗原谱和变异抗原谱。这种疗法旨在通过特异性的靶向性持久记忆T细胞，克服免疫抑制。
制备Arcelis的过程仅使用很少量的疾病样本或活检样本作为抗原特异性抗原的来源，以及来自患者自身的DC(通过分离白细胞获得)。专有的工艺程序包括利用从患者疾病样本的RNA来编程DC细胞靶向疾病特异性抗原，这些活化的、加载了特定抗原的DC细胞与患者的血浆配制，通过皮内注射给药，进行个体化的免疫治疗。
除了伊利沙定和rocapuldencel-T，上面提到的NEO-PV-01，NeoVax也都在肾癌中初步显示出良好的临床效果，在此不一一介绍了，想了解每款疫苗详细信息的可以咨询医学部。
黑色素瘤疫苗
1、mRNA-4157
mRNA-4157使用一种新颖的基于基因的技术，其设计是通过将患者的正常细胞DNA序列与肿瘤的正常DNA序列进行比较，并确定肿瘤对DNA的特异性变化。通过与pembrolizumab(一种PD-1)结合使用，研究人员推测该疫苗可以引发免疫系统，使其对PD-1抑制剂的反应更加灵敏，并降低疾病复发的风险。
在2019年ASCO年会上介绍了该联合用药的I期活性。在8个月的中位随访中，结果显示，单药治疗组的11名患者保持无病。在联合治疗组中，20例患者中有6例对该组合有临床反应;其中包括1次完全缓解和5例部分缓解。6名患者病情稳定，8名病情恶化。与mRNA-4157有关的所有与治疗相关的不良事件都是可逆的，并且是轻微的。没有观察到与治疗有关的≥3级不良事件，证明了单独疫苗的安全性和耐受性。
此外NeoVax和NEO-PV-01也在黑色素瘤中显示出良好的临床效果。
卵巢癌疫苗
1、两年生存率100%!OCDC疫苗前景无限
来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究小组则尝试采用氧化自体全肿瘤细胞裂解物(OCDC)形成的自体树突状细胞进行免疫治疗。研究人员抽取了晚期卵巢癌患者的外周血，筛选出合适的免疫细胞后将其培养成大量的树突状细胞。(树突状细胞能摄取感染性病原体、肿瘤细胞或其他“异己”物质，并将其摄取的碎片重新提供给T细胞和其他免疫细胞，以引发特定的免疫反应。)
研究人员将晚期卵巢癌患者外周血培育出的树突状细胞暴露在患者的肿瘤提取物中，并用干扰素γ激活细胞。最后将这些拥有肿瘤细胞“碎片”或标识的树突状细胞重新注射会患者体内，激活并增强患者体内的T细胞，引起对肿瘤细胞的免疫反应。在那些对其重输回体内的树突状细胞有所应答的患者中，晚期卵巢癌患者的2年总生存率达到了100%!
2、DCVAC/OvCa：显著提高复发性卵巢癌患者的生存率
DCVAC是一种基于树突状细胞制造的疫苗，由SOTIO研发，通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。
近期，一款由SOTIO研发的、名为DCVAC/OvCa的树突状细胞疫苗在卵巢癌治疗领域取得了突破性的进展。DCVAC/OvCa二线治疗卵巢癌死亡风险降低62%，总生存期显著增加13.4个月，中位无进展生存期增加1.2个月!联合树突状细胞疫苗治疗的患者，总生存期延长超过一年、生存期接近仅接受化疗患者的两倍!DCVAC/OvCa治疗的生存获益是具有突破性的。
胰腺癌疫苗
研究人员正在研究几种旨在增强免疫系统对胰腺癌细胞反应的治疗疫苗，研究的主要靶点为MUC1，CEA,MESO等，这些疫苗单独或联合免疫药物进行使用。
1、GVAX
目前在约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心正在进行一项联合或部联合PD-1阻断抗体(Nivolumab)和CD137激动剂抗体(Urelumab)的GM-CSF分泌同种异体胰腺癌疫苗的随机研究，用于新辅助和辅助治疗可手术切除的胰腺腺癌患者。
肿瘤疫苗迎来井喷时代!更多免疫疗法在路上
现在的医学虽然还无法无进展生存癌症，但是已经有很多新的研究和治疗方案可以提高患者的生存治疗，尽量延长生存期。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。
上文中已的癌症疫苗，大部分目前都处于早期的临床试验阶段，想接受治疗只有通过申请临床试验入组，像NeuVaxTM疫苗已经进入到三期临床试验，有望上市，我们期待能够看到更多的有效数据。
目前古巴研发的几款疫苗如Cimavax-EGF，Vaxira，Cimaher和Heberferon可以申请。
此外，还有一些国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，一些早期肿瘤患者可以在手术后考虑使用疫苗联合放化疗辅助治疗，起到杀伤残余癌细胞，产生免疫记忆，预防癌症复发和转移。
此外，全球在研的抗癌疫苗临床试验有200多项”科学家们说。“如果成功，在随后的试验中，个体化疫苗将被用于各类癌症，拥有足够数量的新抗原接种疫苗具有巨大潜力。
随着这些新型抗癌药物、疫苗和不断开发中的单克隆抗体研究，将被称为“绝症”的晚期癌症变为一种慢性疾病，从根本上改变对癌症治疗的观念。我们期待，从现在起10年后，人类能够接种疫苗来预防癌症，战胜癌症，相信这一天离我们不远了!
参考资料：
https://meetinglibrary.asco.org/record/187919/abstract
https://pipelinereview.com/index.php/2020053174817/Vaccines/Treos-Bio-Reports-Positive-Final-Results-of-Phase-I/II-Off-The-Shelf-CRC-Cancer-Immunotherapy-in-2020-ASCO-Poster-Presentation.html
