新型细胞免疫疗法,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法,LN-145,LN-144(Lifileucel)亮相ASCO大会
近年来，被称为“第四种疗法”的免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的绝对热点，可以称之为一次革命性的突破。早在2013年，《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗就已高居榜首。
其中，细胞免疫疗法一直备受瞩目和期许，尤其在占比高达90%的实体瘤领域，医学界一直在探寻采用自身免疫系统攻击癌症的疗法，并做出了各式各样的大胆尝试!
就在刚刚落下帷幕的ASCO盛会上，除了有经典的治疗产品CAR-T、TCR-T等技术，还有众多新型细胞免疫技术被公布于世，给了我们无限遐想。除了“编辑”T细胞外，还可以提取“精英”T细胞，即所谓的TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法，真可谓是“争奇斗艳”!那么接下来，小编将为大家介绍这款“另类”的细胞免疫疗法。
潜力股:TILs疗法率先宣战实体瘤,有望早日上市
TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
去年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。我们一起来看看TILs疗法目前在各类实体肿瘤中取得的进展。
DCR达80%,Lifileucel对抗晚期黑色素瘤绝不手软
【早年研究】
2011年，美国国家癌症研究所(NCI)外科主任Steven A. Rosenberg团队在国际顶级期刊《Clinical cancer research》上发表了关于TILs疗法治疗转移性黑色素瘤的2期临床研究数据。
结果显示，TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率(ORR)为56%，完全缓解率(CR)高达24%。
此项研究表明，浸润肿瘤的免疫细胞数量与患者的生存机会成正比。黑色素瘤是具有相对高的突变负荷的癌症之一，肿瘤被这些免疫细胞润，参与早期试验的一些患者对这种疗法的反应持续了十多年。
【近期热点】
在今年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)更新了黑色素瘤的临床结果，再次引起了轰动。
何谓Lifileucel疗法
Lifileucel(LN-144)是由Iovance公司研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的专门针对黑色素瘤的免疫疗法，这是一种基于T细胞的过继性细胞疗法(ACT)。
C-144-01是一项2期临床试验，招募66例已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤的患者。患者的特点均为至少接受3~4种全身性治疗失败后的患者，同时还接受过PD-1抑制剂治疗。其中80%的患者接受过CTLA-4抑制剂治疗，23%的患者接受过BRAF/MEK抑制剂组合治疗。
该临床试验旨在确定TIL治疗疗法LN-144是否安全有效地治疗转移性黑色素瘤(帮助患者延长寿命和/或减缓癌症进展)。
亮眼数据：
1.疾病控制率(DCR)高达80.3%;
2.客观缓解率(ORR)达到36.4%;
3.中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。
4.需要特别提出的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。
全球肿瘤医生网专家点评：
这些患者基本上是临床上用尽了治疗方案，步入极晚期的患者，还有44%的患者甚至存在肝或脑转移。这款TILs疗法的效果真的令人惊喜，尤其适用于使用PD-1治疗后发生进展，且无更好的治疗选择的患者。
【典型病例】
一位晚期黑色素瘤患者肿瘤在治疗前出现广泛转移，在接受TILs疗法后一个月病灶明显缩小，治疗6个月达到完全缓解，治疗两年后仍然处于完全缓解状态，并且体内持续存在肿瘤反应性CD8+T细胞。
开启长生存期,TIL疗法给PD-1耐药NSCLC患者带来曙光
近些年来靶向治疗和免疫治疗的发展，让发病率和死亡率居于首位的肺癌日渐趋于慢病化。尤其是在PD-1发生耐药后，很多患者通常觉得恐慌和害怕。
在今年举行的AACR会议上，一项由美国癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：
这项试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。
大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!
因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航!
DCR达89%!晚期宫颈癌LN-145疗法获FDA突破性疗法称号
2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。
FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。
在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。
结果显示：
1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;
2、疾病控制率为89%;
3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;
4、没有任何严重的副作用发生。
5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!
量身定制,TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞
除了上述提到的重要癌种外，TILs疗法还在头颈鳞状细胞癌、晚期结直肠癌、晚期胆管癌、晚期乳腺癌等实体瘤方面取得了显著的疗效!
其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。
1、免疫细胞来源不同
TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
2、利用突变精准识别癌细胞
这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。
3、联合PD-1抑制剂效果更佳
这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。
TILs新疗法独特的制备方式
(1)得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞;
(2)将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;
(3)在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;
(4)用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;
(5)用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。
| 试验药物 | 试验名称 | 招募条件 | 试验地点 |
| LN-144 | 自体肿瘤浸润淋巴细胞(LN-144)治疗转移性黑色素瘤患者的研究 | 转移性黑色素瘤 | 西奈山综合癌症中心、科罗拉多大学癌症中心、罗斯维尔公园癌症研究所、纽约大学兰贡医学中心等 |
| LN-144 | 实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究 |
转移性黑色素瘤头颈部鳞状细胞癌 非小细胞肺癌 |
加利福尼亚大学、南加州大学、加州大学洛杉矶分校、西奈山综合癌症中心等 |
| LN-145 | 研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞在头颈部鳞状细胞癌的治疗 | 头颈部鳞状细胞癌 | 南加州大学、科罗拉多大学、墨菲特癌症中心等 |
| LN-145 | 研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗宫颈癌 | 宫颈癌 | 约翰霍普金斯大学的Sidney Kimmel综合癌症中心、克利夫兰诊所、MD安德森癌症中心 |
| LN-145 | 转移性三阴性乳腺癌患者的自体肿瘤浸润淋巴细胞 | 转移性三阴性乳腺癌 | 即将招募 |
| LN-145 | LN-145用于治疗复发或难治性卵巢癌,骨肉瘤或其他骨和软组织肉瘤患者 | 骨肉瘤、去分化软骨肉瘤、骨巨细胞瘤 | MD安德森癌症中心 |
| LN-145 | 实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究 | 转移性黑色素瘤 | 加利福尼亚大学 |
| LN-145 | 实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究 | 头颈部鳞状细胞癌 | 南加州大学 |
| LN-145 | 实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究 | 非小细胞肺癌 | 加州大学洛杉矶分校 |
小编有话说
近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的细胞免疫疗法攻克实体瘤的障碍。我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示TILs细胞疗法治疗众多实体瘤的真正实力。
参考文献
1.https://meetinglibrary.asco.org/record/186915/abstract
2.https://www.iovance.com/wp-content/uploads/ASCO2019_Poster_C-145-04_cervical_FINAL.pdf
3.https://www.onclive.com/web-exclusives/autologous-til-therapy-elicits-durable-responses-in-pd-1-treated-metastatic-melanoma?p=4
4.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/13/4550
