2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南,最全的肺癌靶向药物、肺癌基因突变靶点倾情奉献
鉴于目前对新冠病毒肺炎疫情的考虑，2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌(NSCLC)指南发布会暨首场巡讲于5月23日上午以网络直播的方式在线举行!
作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，近两年来肺癌新药的进展和获批都呈现出井喷的状态。而此次肺癌诊疗指南的更新与发布更成为肿瘤界一直关注的焦点!
全球肿瘤医生网医学部也对此次指南的更新抱以极大的关注，那么小编接下来就在NCCN肺癌指南公布的基础上，结合此次2020 CSCO NSCLC诊疗指南的更新要点进行综合盘点，以供各位癌友们参考!
非小细胞肺癌应检测的十大黄金靶点
2020年第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷(TMB)。
版NCCN肺癌指南(2020.1版)的晚期肺癌靶向治疗方案如下表：
| 突变靶点 | 一线治疗 | 后续治疗 |
| EGFR突变 | 阿法替尼 | 奥西替尼 |
| EGFR突变 | 厄洛替尼 | 奥西替尼 |
| EGFR突变 | 达克替尼 | 奥西替尼 |
| EGFR突变 | 吉非替尼 | 奥西替尼 |
| EGFR突变 | 奥西替尼 | 奥西替尼 |
| ALK重排 | 艾乐替尼 | 艾乐替尼 |
| ALK重排 | 布加替尼 | 布加替尼 |
| ALK重排 | 色瑞替尼 | 色瑞替尼 |
| ALK重排 | 克唑替尼 | 劳拉替尼 |
| ROS1重排 | 色瑞替尼 | |
| ROS1重排 | 克唑替尼 | |
| ROS1重排 | 恩曲替尼 | |
| BRAF V600E突变 | 达拉非尼/曲美替尼 | 达拉非尼/曲美替尼 |
| PD-L1≥1% | 帕博利珠单抗 | |
| PD-L1≥1% | 卡铂或顺铂/培美曲塞/帕博利珠单抗(非鳞癌) | |
| PD-L1≥1% | 卡铂/紫杉醇/贝伐单抗/阿特珠单抗(非鳞癌) | |
| PD-L1≥1% | 卡铂或顺铂/紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇/帕博利珠单抗(鳞癌) |
| 新兴突变靶点 | 可用的靶向治疗方案 |
| MET | Crizotinib(克唑替尼) |
| MET | Capmatinib(卡马替尼) |
| RET重排 | Cbozantinib(卡博替尼) |
| RET重排 | Vandetanib(凡德他尼) |
| RET重排 | Selpercatinib(LOXO-292) |
| ERBB2(HER2)突变 | Ado-Trastuzumab Emtansine |
| TMB | Nivolumab+Ipilimumab |
| TMB | Nivolumab |
肺癌十大黄金靶点解读及CSCO更新要点
一、EGFR基因突变及靶向药
EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50%~60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
临床上常见的EGFR突变包括：19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变，且已经获批了多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药(见下表)治疗EGFR突变的肺癌患者，效果明显，有的患者甚至通过靶向药治疗长期存活。
| 药品名 | 中文名 | 生产商 | 中国上市 |
| Gefitinib(Iressa) | 吉非替尼(易瑞沙、伊瑞可) | 阿斯利康(外) | 是,纳入医保 |
| Icotinib(Conmana) | 埃克替尼(凯美纳) | 贝达药业(国) | 是,纳入医保 |
| Erlotinib(Tarceva) | 厄洛替尼(特罗凯) | OSI/Genentech(外) | 是,纳入医保 |
| Osimertinib(Tagrisso) | 奥希替尼(泰瑞莎) | 阿斯利康(外) | 是,纳入医保 |
| Dacomitinib(Vizimpro) | 达克替尼 | 辉瑞(外) | 否 |
| Afatinib(Gilotrif) | 阿法替尼(吉泰瑞) | 勃林格殷格翰(外) | 是,纳入医保 |
| Necitumumab(Portrazza) | 耐昔妥珠单抗 | 礼来(外) | 否 |
01、CSCO 指南更新：IV期EGFR突变阳性NSCLC
【一线治疗】
1、新增“达可替尼(1A类证据)作为Ⅰ级推荐”
2、将“奥希替尼(1B类证据)Ⅱ级推荐上升至奥希替尼(1A类证据)Ⅰ级推荐”
【二线治疗】
1、在Ⅳ期EGFR突变NSCLC耐药后治疗中根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展或CNS进展型和广泛进展型
2、新增“阿美替尼作为存在EGFR T790M突变的经第一代或第二代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗的Ⅱ级推荐”。
3、将厄洛替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案定为II级推荐，并在“注释”部分加以描述。
二、ALK基因融合突变及靶向药
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药无进展生存率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4(棘皮类微管相关样蛋白4)。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。
ALK基因重排也有多种TKI靶向药问世(见下表)，国内医生最常用也是最容易获得的是克唑替尼。而有数据表明，阿来替尼的疗效优于克唑替尼，阿来替尼已经超越克唑替尼跃居一线宝座。目前，已有五款ALK-TKI获批，一代更比一代强。上市的劳拉替尼能够克服所有已知的ALK抗性突变，抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此外，ALK一线治疗也即将迎来新疗法。
| 药品名 | 中文名 | 生产商 | 中国上市 |
| Crizotinib(Xalkori) | 克唑替尼(赛可瑞) | 辉瑞(外) | 是,纳入医保 |
| Alectinib(Alecensa) | 阿来替尼(安圣莎) | 罗氏(外) | 是,未进医保 |
| Ceritinib(Zykadia) | 色瑞替尼(赞可达) | 诺华(外) | 是,未进医保 |
| Brigatinib(Alunbrig) | 布加替尼 | 武田(外) | 否 |
| Lorlatinib(Lorbrena) | 劳拉替尼 | 辉瑞(外) | 否 |
01、CSCO 指南更新：IV期ALK突变阳性NSCLC
【一线治疗】
1、新增“Brigatinib(1A类证据)作为Ⅲ级推荐”
【二线治疗】
1、基于第二代ALK抑制剂的疗效和可及性，一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展或CNS进展型和广泛进展型
2、新增“Brigatinib(3类证据)作为第一代ALK抑制剂一线治疗失败后的Ⅲ级推荐”
3、新增“Lorlatinib(3类证据)作为第二代ALK抑制剂一线治疗或第一代/第二代ALK抑制剂治疗均失败后的Ⅲ级推荐”
4、新增阿来替尼、塞瑞替尼作为克唑替尼治疗后出现寡转移或CNS进展患者治疗的I级推荐。
三、ROS1基因融合及靶向药
ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。
临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。除此之外，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005以及DS-6051b。
| 药品名 | 中文名 | 生产商 | 中国上市 |
| Crizotinib(Xalkori) | 克唑替尼(赛可瑞) | 辉瑞(外) | 是,纳入医保 |
| Ceritinib(Zykadia) | 色瑞替尼(赞可达) | 诺华(外) | 研究中(ROS1) |
| Brigatinib(Alunbrig) | 布加替尼 | 武田(外) | 研究中(ROS1) |
| Lortatinib(Lorbrena) | 劳拉替尼 | 辉瑞(外) | 研究中(ROS1) |
| Cabozantinib(Cabometyx) | 卡博替尼 | Exelixis(外) | 研究中(ROS1) |
| Entrectinib(RXDX-101) | 恩曲替尼 | 罗氏(外) | 否,日本申请中(ROS1) |
01、CSCO 指南更新：IV期ALK突变阳性NSCLC
【一线治疗】
1、新增“Entrectinib(3类证据)作为Ⅲ级推荐”。
【二线治疗】
1、一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展或CNS进展型和广泛进展型
四、BRAF基因突变及靶向药
BRAF(B-Raf原癌基因)点突变：BRAF基因是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是典型的MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致通过MAP/ERK通路的信号失控。
BRAF突变可见于非小细胞肺癌中，其中，BRAF V600E突变使用BRAF与MEK抑制剂联合治疗起效(常用药物见下表)。
| 药品名 | 中文名 | 靶点 | 生产商 | 适应症 | 中国上市 |
| Dabrafenib(Tafinlar) | 达拉非尼 | BRAF | 诺华(外) | 黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌 | 否 |
| Trametinib(Mekinist) | 曲美替尼 | MEK | 诺华(外) | 同上联用 | 否 |
| Vemurafenib(Zelboraf) | 维罗非尼(威罗非尼、左博伏) | BRAF | 罗氏基因泰克(外) | 黑色素瘤 | 否 |
| Cobimetinib(Cotellic) | 考比替尼 | MEK | 罗氏基因泰克(外) | 同上联用 | 否 |
| Encorafenib(Braftovi) | 康奈非尼 | BRAF | Array BioPharma | 黑色素瘤 | 否 |
| Binimetinib(Mektovi) | 贝美替尼 | MEK | Array BioPharma | 同上联用 | 否 |
01、CSCO 指南更新：IV期BRAF V600E突变阳性NSCLC
【一线治疗】
1、Ⅰ级推荐和Ⅱ级推荐：参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的一线治疗。
2、Ⅲ级推荐：达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼(3类证据)或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗Ⅲ级推荐。
【二线治疗】
1、参考Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的后线治疗(一线使用靶向药物);
2、参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的后线治疗后靶向治疗(一线未使用靶向治疗)。
五、NTRK基因融合及靶向药
NTRK(神经营养因子受体酪氨酸激酶)基因融合，NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号失调和失当。但是只要检测到NTRK发生融合突变，靶向治疗效果无进展生存率非常高。
NTRK基因可以发生基因扩增、基因缺失和基因融合，而目前有靶向药治疗的突变类型是NTRK融合突变，且已经确定了多种融合伴侣。
目前，已经有两个针对NTRK融合的靶向药获批(见下表)，其中恩曲替尼还能用于治疗ROS1融合的非小细胞肺癌。
NTRK——实体瘤
| 药品名 | 中文名 | 生产商 | 适应症 | 中国上市 |
| Larotrectinib(Vitrakvi) | 拉罗替尼 | 拜耳(外) | NTRK融合实体瘤 | 否 |
| Entrectinib(RXDX-101) | 恩曲替尼 | 罗氏(外) | NTRK融合实体瘤 | 否,日本在申请 |
01、CSCO 指南更新：IV期NTRK融合基因阳性NSCLC
【一线治疗】
1、Ⅰ级推荐和Ⅱ级推荐：参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的一线治疗;
2、Lorotrectinib(拉罗替尼)或Entrectinib(恩曲替尼)(3类推荐)或见Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗Ⅲ级推荐。
【二线治疗】
1、参考Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的后线治疗(一线使用靶向药物);
2、参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC的后线治疗后靶向治疗(一线未使用靶向治疗)。
六、KRAS基因突变及靶向药
KRAS(KRAS原癌基因)点突变：KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白，活化突变将导致通过MAP/ERK通路的信号失控。
在非小细胞肺癌中的KRAS突变最常见的是KRAS G12C突变，发生在13%晚期NSCLC患者中。与肿瘤无KRAS突变的患者相比，存在KRAS突变预示生存期差。
七、新兴肺癌突变靶点及靶向药
肺癌能够检测出突变的靶点就这么多了吗?当然不是。此外，还有一些新兴的靶点突变如MET、RET、HER2等，TMB也日渐成为免疫治疗的预测标记物，如果检测出以上新兴靶点突变，可以选择相应的靶向药治疗(见下表)。
| 基因突变靶点 | 可用的靶向药 |
| MET扩增或者14外显子突变 | 克唑替尼(NCCN);Capmatinib、Tepotinib(ASCO) |
| RET重排 | 卡博替尼、凡德他尼(NCCN);LOXO-292、BLU667(ASCO) |
| GER2(ERBB2)突变 | 曲妥珠单抗-美坦新偶联物(NCCN) |
| TMB(肿瘤突变负荷) | 纳武单抗+伊匹单抗、纳武单抗(NCCN) |
肺癌靶向治疗的前提——基因检测
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
以上是小编在基于2020年NCCN基础上结合CSCO非小细胞肺癌靶向治疗的部分内容，希望能给您带来治疗上的指导，也可以登录全球肿瘤医生网医学部了解更多肺癌靶向治疗、免疫治疗与基因检测的相关知识!
参考文献
1.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.aspx
2.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南. PDF.
