结直肠癌靶向治疗,结直肠癌BRAF V600E基因突变靶向疗法Braftovi+Erbitux终成正果
结直肠癌治疗现状
结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在全球居于恶性肿瘤第3位，死亡率高居第2位，严重威胁人们的生命健康。随着我国国民生活习惯及饮食结构的改变，结直肠癌发病率总体呈现上升趋势，已然成为消化系统发病率第2位、患病率第1位的恶性肿瘤。据相关研究统计，2018年我国结直肠癌新发病例预计超过52.1万，死亡病例高达24.8万，疾病负担沉重。
有研究表明，约有15%的转移性结直肠癌患者会出现BRAF基因突变，且预后不良，其中V600E突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。
面对如此凶险的BRAF V600E突变转移性结直肠癌，小编分享下近日获悉的一则激动人心的好消息!就在2020年4月8日，辉瑞(Pfizer)公司宣布美国FDA已经批准Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。
Braftovi双联及三联疗法显著延长生存期
早在2019年12月，FDA就接受了辉瑞Braftovi二药方案的补充新药申请，同时授予优先审评资格。此次批准是基于3期临床试验BEACON CRC的结果。
该研究在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的晚期BRAF V600E突变mCRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案和Braftovi三药方案(Braftovi+Erbitux+Mektovi)相对于Erbitux与含伊立替康的治疗方案联合用药(对照)的疗效和安全性。
表1 各组用药方案情况
| 二药方案 | Braftovi（encorafenib，康奈非尼） |
| 二药方案 | Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗） |
| 三药方案 | Braftovi（encorafenib，康奈非尼） |
| 三药方案 | Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗） |
| 三药方案 | Mektovi（binimetinib，贝美替尼） |
| 对照组 | Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗） |
| 对照组 | 伊立替康或FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康） |
主要研究成果
1.中位生存期(OS)：三联疗法组为9.0个月
双联疗法组为8.4个月
对照组为5.4个月
2.无进展生存期：三联疗法组为4.3个月
双联疗法组为4.2个月
对照组为1.5个月
3.治疗6个月的生存率：三联疗法组为71%
双联疗法组为65%
对照组为47%
4.客观缓解率(ORR)：三联疗法组为26%
双联疗法组为20%
对照组为2%
左图为raftovi三药方案与对照组OS比较，右图为raftovi二药方案与对照组OS比较
总得来说，与Erbitux与含伊立替康的治疗方案相比，二药方案和三药方案的疗效差异不大，而且临床副作用较少。
首席研究员Scott Kopetz博士说道：“作为已经接受过先前治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，Braftovi+Erbitux(康奈非尼+西妥昔单抗)是首个也是唯一的靶向治疗方案，这正是此类患者急需的新治疗选择。”
Braftovi联合用药的治疗原理及适应症
Braftovi的活性药物成分binimetinib是一种口服小分子BRAF抑制剂，Mektovi的活性药物成分encorafenib则是一种口服小分子MEK抑制剂。MEK和BRAF是MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的2种关键蛋白激酶。
研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。
在美国，Braftovi+Mektovi组合已被批准用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。Braftovi不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤。在欧洲，该组合被批准用于BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者。在日本，该组合被批准用于BRAF突变的不可切除性黑色素瘤。
| 英文名 | 中文名 | 靶点 | 生产商 | 适应症 | 医保 |
| Trametinib(Mekinist) | 曲美替尼 | MEK | 诺华(外) | 同上联用 | 否 |
| Vemurafenib(Zelboraf) | 威罗非尼(维罗非尼、左博伏) | BRAF | 罗氏金银泰克(外) | 黑色素瘤 | 是,纳入医保 |
| Cobimetinib(Cotellic) | 考比替尼 | MEK | 罗氏金银泰克(外) | 同上联用 | 否 |
| Encorafenib(Braftovi) | 康奈非尼 | BRAF | Array BioPharma | 黑色素瘤 | 否 |
| Binimetinib(Mektovi) | 贝美替尼 | MEK | Array BioPharma | 同上联用 | 否 |
2019 NCCN 结直肠癌指南新增两种针对BRAF V600E突变阳性晚期患者的EGFR/BRAF/MEK三抑制剂联合疗法，分别为：
[1]Dabrafenib(达拉非尼)+Trametinib(曲美替尼)+ Cetuximab/Panitumumab (西妥昔单抗/帕尼单抗)
[2]Encorafenib(康奈非尼)+Binimetinib(比美替尼)+Cetuximab/Panitumumab(西妥昔单抗/帕尼单抗)
小编有话说
进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且尽可能进行HER2扩增，NTRK等基因的检测，基因检测(NGS)将纳入大多数患者的初步检查标准。已进行基因检测的癌友可将报告发给医学部进行解读，看看是否有相关治疗方式可以选择。
小编相信，未来还将有更多关于结直肠癌的研究进展和 用药方案，只有国内外的癌症专家才具备丰富的临床经验，结直肠癌患者可通过全球肿瘤医生网申请专家咨询，获得 诊疗方案。
参考文献
1.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-encorafenibcetuximab-combo-for-embrafem-mcrc
2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908075
3.https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21492
4.http://lib.cqvip.com/Qikan/Article/Detail?id=674255852
