三阴乳腺癌免疫疗法,三阴乳腺癌免疫治疗药物Atezolizumab(阿特珠单抗)Tecentriq(T药)
派姆单抗给早期三阴性乳腺癌带来福音
据《新英格兰医学杂志》2020年2月27日报道，伦敦女王玛丽大学的彼得·施密德教授研究团队所进行的一项临床试验表明，针对三阴性乳腺癌患者，采用免疫疗法可以大大降低疾病复发的风险。
这项KEYNOTE-522国际试验招募了来自21个国家181个医学中心的1174名II期和III期三阴性乳腺癌患者，且患者的疾病尚未扩散到乳房和淋巴结之外。在6个月的治疗期间内，2/3的患者接受了 的化学疗法，还采用了免疫治疗药物pembrolizumab(派姆单抗，keytruda)，以在手术前缩小肿瘤。1/3的患者接受了化学疗法加安慰剂。手术后，患者继续接受单独的免疫疗法或安慰剂。
该研究的主要观察指标包括病理完全缓解率和无事件生存率。最终手术时的病理完全缓解和意向治疗人群的无事件生存率。其中，无事件生存事件定义可以理解为局部或远处复发转移、第二原发肿瘤、因病情进展不能手术以及任何原因的死亡。
【研究亮眼数据】
1.选取第一批602例患者作为研究对象，pembrolizumab组(401例)和安慰剂组(201例)的病理完全缓解率分别为64.8% vs 51.2%。即使是PD-L1表达的亚组，pembrolizumab组仍旧优于安慰剂组。
2.第二次中期分析首次进行无事件生存评估，中位随访15.5个月，两组入组患者均未达到中位无事件生存。
3.pembrolizumab组784例患者中有58例(7.4%)发生无事件生存事件，而安慰剂组390例患者中有46例(1.8%)发生无事件生存事件。在18个月时，pembrolizumab组的无事件生存率为91.3%，而安慰剂组为85.3%。
4.在新辅助治疗阶段，pembrolizumab组中76.8%的患者发生与治疗相关的≥3级不良事件，而安慰剂组中发生不良事件的比例为72.2%。与治疗相关的严重不良事件分别为32.5%和19.5%。
图为pembrolizumab组和安慰剂组临床研究结果
乳腺癌中的“顽敌”——三阴乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有140万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。而在乳腺癌家族中，有一位“癌中恶霸”——三阴乳腺癌，让患者痛不欲生，医生束手无策。其实乳腺癌并不是我们所认为的，只是单一的一种癌症。事实上，乳腺癌分为腔面A、腔面B、HER-2阳性和三阴性四种亚型，其中三阴乳腺癌属于最“毒”的一种。
三阴乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her2)三个主要治疗靶点均为阴性的乳腺癌。在所有乳腺癌中，三阴乳腺癌占10%~17%，而且具有预后差、耐药性强、复发率高、治疗手段少等特点，成为乳腺界一大难题。
01、三阴性乳腺癌为何如此“毒”
组织学分级比较高、发病年龄低，几乎都是40岁以下的女性;
肿瘤体积比较大、发生内脏转移和骨转移的几率比较大;
容易复发，1~3年内是复发的高峰期;
整体生存率较差，通常不足20个月;
肿瘤突变频率高，疾病机制研究比较困难，疗效差，容易出现耐药性;
治疗手段有限，暂无获批的靶向药物。
02、三阴性乳腺癌治疗方法
目前三阴性乳腺癌的治疗以化疗为主，因为这一类乳腺癌的特点是激素受体阴性、HER2阴性，没有相应的靶点。对于早期患者的辅助治疗，仍以蒽环、紫杉类药物作为首选的治疗方式。若患者具有BRCA基因突变，术后辅助治疗是否联合铂类药物仍有一定的争议。
对于晚期患者来说，新型的化疗药物有了一定的进展，如白蛋白紫杉醇，艾日布林、即将上市的优替德隆等，均可能对三性乳腺癌的治疗存在一定的优势，除了化疗以外，PARP抑制剂对于BRCA胚系突变的晚期乳腺癌，以及免疫治疗都可能会占据一席之地。但就现有阶段而言，除了个别情况下如BRCA基因突变的考虑靶向治疗外，三阴性乳腺癌仍是以化疗为主。
03、三阴性乳腺癌目前面临的治疗困境
由于三阴性乳腺癌缺少ER、PR和Her-2的表达，这意味着三阴性乳腺癌患者能够使用的靶向药物很少，内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对这种癌症并不管用。因此，患者的全身治疗选择只剩下化疗了。通常，只有10%~15%的三阴性乳腺癌患者对标准化疗有反应，而且缓解持续时间只有短短2~3个月。患者平均生存期仅约12个月，近20年来都几乎没有改善。因此，三阴乳腺癌的治疗成为乳腺癌学界的一道世界性难题。
全球首款乳腺癌免疫疗法—阿特珠单抗
在免疫治疗方面，免疫检查点抑制剂在乳腺癌中首先探索的就是三阴性乳腺癌，因为三阴性乳腺癌的具有更高的肿瘤突变负荷、更多的T淋巴细胞浸润、以及比率更高的PD-L1阳性表达，这些均显示出三阴性乳腺癌的免疫原性要比其他亚型更高，更适合免疫治疗。
2019年3月8日，全球首款用于治疗乳腺癌的免疫检查点抑制剂-atezolizumab(阿特珠单抗)获批上市!
FDA加速批准atezolizumab(TECENTRIQ®，Genentech Inc.)与紫杉醇蛋白结合，用于成人患者无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)。这一疗法要求患者的肿瘤PD-L1表达是阳性[PD-L1(肿瘤浸润性免疫细胞)表达≥1%]，而PD-L1的表达情况需由FDA批准的伴随诊断设备VENTANA PD-L1 (SP142)进行检测。
实验设计
此项IMpassion130试验是第一项在三阴性乳腺癌中得到阳性结果的免疫疗法临床试验。其中将902例转移性三阴乳腺癌(TNBC)患者随机1：1分配到接受抗PD-L1抗体阿特珠单抗atezolizumab加白蛋白-紫杉醇(n=451)或白蛋白-紫杉醇加安慰剂(n=451)，其中40%患者为PD-L1阳性(肿瘤或免疫细胞表达≥1%) 。
该研究有两个主要终点：意向治疗(ITT)人群和PD-L1阳性亚组的总生存期OS和无进展生存期PFS。
实验结果
1.在中位随访12.9个月时，两个亚组中的atezolizumab治疗患者具有统计学显着的PFS益处。
2.在意向治疗人群中，atezolizumab组的中位PFS为7.2个月，而安慰剂组为5.5个月。
3.在PD-L1阳性人群中，atezolizumab组的中位PFS为7.5个月，安慰剂组为5.0个月，同时减少40%疾病进展或死亡的风险!
图为两组试验研究结果
由上图可以看到，atezolizumab+白蛋白紫杉醇化疗组在PFS及 OS 上均要优于安慰剂+白蛋白紫杉醇组，而在表达PDL-1抗体的三阴性乳腺癌中，这一优势更加放大：中位OS从15.5月延长至25个月，延长了9.5个月，这也是唯一一个延长晚期三阴性乳腺癌中位 OS 达两年以上的临床研究。在安全性上，并未增加严重3~4级不良反应。
在这项研究中PD-L1阳性患者(>1%)的比例高达41%。这表明超过四成的三阴乳腺癌患者都可能在免疫治疗中获益!
药品名称：阿特朱单抗( atezolizumab)
商品名称：Tecentriq(T药)
适应癌种：肺癌、尿路上皮癌(膀胱癌)、乳腺癌
给药途径：静脉注射
药物类型：免疫治疗药物(PD-L1)
中国是否上市：否(已提交申请)
包装规格：1200mg/20ml
阿特朱单抗是一种单克隆抗体，可靶向PD-L1蛋白。阿特朱单抗与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，可以激活T细胞消灭肿瘤细胞。
罗氏的阿特朱单抗，商品名为Tecentriq，又称T药，是第一个获批上市的PD-L1抑制剂(2016年5月18日获FDA批准用于转移性/复发性尿路上皮癌)。截止目前，阿特朱单抗还获批于肺癌、乳腺癌的不同适应症的治疗，且也在多个癌种中进行临床研究。
小编有话说
未来非常光明，三阴性乳腺癌患者很可能随着新药和新药组合研究的结果而获得长期生存的机会。
对于乳腺癌药物选择，患者朋友们最好寻找的肿瘤专家进行咨询，获得专业的用药建议及指导，特别是早期乳腺癌患者，如果选择正确的治疗药物，会有很长的生存期或者无进展生存的可能，所以找专家给出专业的治疗建议尤为重要!
参考文献
1. Peter Schmid, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:810-821
2. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. This article was published on October 20, 2018, at NEJM.org.
3. LBA8_PR - KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC) (ID 1812)
4. 徐倩倩, 王常珺, 孙强. 三阴性乳腺癌分子分型与个体化靶向治疗现状[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2017，24(11):788-794.
5. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1910549
6.https://medicalxpress.com/news/2020-02-immune-therapy-recurrence-aggressive-breast.html
