实体瘤疫苗,实体瘤癌症疫苗,实体瘤抗肿瘤疫苗
手术，放疗，化疗作为癌症治疗的三大支柱，能在短时间内清除体内较大的病灶，但是这些方式有时无法完全清除体内的癌细胞，导致癌症在短时间内复发转移。
癌症发生的根本原因是我们的免疫系统失衡，无法再试别和杀伤肿瘤细胞。我们常说授之以鱼不如授之以渔，如果我们能研发出像终结天花，脊髓灰质炎一样的疫苗，教会免疫系统重新试别和杀伤癌细胞，产生良好的免疫记忆反应，这些免疫细胞可能存在数十年，甚至在一生中持续保护我们，是否就能一劳永逸，每当体内出现癌细胞的时候，免疫系统都能自动发起攻击，保护我们远离癌症了呢?
目前，针对各类癌症研发的预防性和治疗性的疫苗已纷纷问世，成为可以阻止疾病的进展，预防复发，甚至作为治疗方法帮助人类战胜癌症的新武器。
癌症疫苗的工作方式--消除癌细胞的“隐身衣”
癌细胞已经学会如何伪装隐藏自己，从而让免疫系统无法试别和攻击。
癌症疫苗是属于癌症免疫疗法中的一种治疗方式，癌症疫苗可以通过病毒或细菌链接在T细胞上，训练免疫系统，将肿瘤细胞识别为攻击目标，从而消除癌细胞的“隐身衣”。达到阻止癌细胞生长，防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞的目的。
因为无论是用于预防传染病还是预防和治疗癌症，疫苗都可以通过类似的机制发挥作用：它们教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。
与化疗和放疗相比，癌症疫苗通常不会产生严重的副作用，与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同，癌症疫苗和其他免疫疗法是通过刺激机体免疫系统而发挥其抗癌作用的，仅针对肿瘤细胞，减少副作用的发生。
鉴于这些特征，癌症疫苗为癌症患者提供了一种更有针对性、更温和的癌症治疗方法，这种方法对身体的危害要小得多，并且患者有希望获得更好的生活质量。
可以制备疫苗的抗原有哪些
选择正确的抗原是成功疫苗的关键。目前研发的主要有：自身抗原，病毒抗原和癌症特异性抗原。
疫苗之所以难以研发，正是因为大部分靶标的特异性不够强，他们在癌细胞表达水平较高，但是在正常细胞也存在。
已上市的癌症疫苗有哪些
01、PROVENGE
适应症：前列腺癌
上市时间：2010年4月29日
这是FDA批准的首个癌症治疗疫苗，使用树突状细胞法靶向前列腺酸性磷酸酶，这是一种在前列腺肿瘤中高水平发现的蛋白质。在公布的数据显示，可延长总生存期14.5个月，降低死亡风险45%。
02、T-Vec
适应症：黑色素瘤
上市时间：2015年10月27日
FDA批准安进公司IMLYGIC™(talimogene laherparepvec，T-Vec)疫苗是一种由1型单纯疱疹病毒通过基因工程改造的溶瘤病毒，适用于首次手术后复发的黑色素瘤患者局部治疗。T-Vec是FDA批准的首个溶瘤病毒疗法，预计每个患者治疗成本约6.5万美元。
三类治疗性癌症疫苗研发进展盘点
目前随着科学技术的不断进步，多种癌症疫苗已经逐渐进入临床，根据免疫系统暴露于哪些抗原以及疫苗的生产方式分为以下三类：
01、基于肿瘤相关抗原的“现成”疫苗
这类疫苗含有与肿瘤相关的自身抗原，通常以合成长肽的形式存在，并且并非来源于患者自身的肿瘤。与个性化疫苗相比，它们可以更易于制造，存储和运输。然而，鉴定出在大多数患者中表达的合适的新抗原是十分困难的。目前这类疫苗正在进行的研究主要有合成长肽疫苗，合成DNA疫苗，异基因树突细胞疫苗。
| 方法 | 技术 | 产品,公司(当前开发状态) | 正在测试的组合 |
| "现成"疫苗 | 合成长肽疫苗 |
Tedopi,OSE免疫治疗药(III期NSCLC,NCT02654587) SL-701,Stemline(I/II期胶质母细胞瘤NCT02078648) |
--- 贝伐单抗 |
| "现成"疫苗 | 合成DNA疫苗 | INO-5401,Inovio(第二阶段,胶质母细胞瘤和膀胱癌公司网站) |
米西普利单抗(胶质母细胞瘤) Atezolizumab(膀胱癌) |
| "现成"疫苗 | 异基因DC | DCP-001,DCPrime,II期急性骨髓性白血病 | --- |
在2019年5月举行的ASCO年会上，公布了Tedopi疫苗的试验信息。
Tedopi是一种新表位疫苗，仅限于HLA-A2阳性患者，靶向针对肺癌细胞中频繁表达的五种与肿瘤相关的抗原。该疫苗给经过免疫检查点抑制剂治疗失败后的晚期患者带来了新的选择和希望。目前Tedopi ®已获得专利保护，并已在美国获得HLA-A2阳性非小细胞肺癌孤儿药地位。
目前，Tedopi正在进行一项名为Atalante 1的3期临床试验。检查点抑制剂失效后的第二或第三线治疗中，在晚期IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性NSCLC患者中接受疫苗治疗，与多西紫杉醇相比的效果。
在已发表的案例中，一位晚期肺癌患者在经过5次的疫苗注射后，肿瘤迅速缩小(从39毫米降至23毫米)，无进展生存期为4.2个月，截止文献发表时，生存期已经超过20.6个月，仍在随访中。
02、个性化癌症新抗原疫苗
从患者自身的组织提取患者特异性的新抗原。可以从患者体内分离DC，并进行离体修饰，以表达来自患者自身肿瘤的新抗原，然后再回输给患者。这种疗法因为是针对每个患者量身定制的，因此非常复杂，昂贵，费时。目前这类疫苗正在进行的研究主要有个性化长肽疫苗，个性化RNA疫苗，自体树突+肿瘤新抗原疫苗。
| 方法 | 技术 | 产品,公司(当前开发状态) | 正在测试的组合 |
| 个性化疫苗 | 个性化合成长肽疫苗 | NeoVax,丹娜法伯癌症研究所(I期黑色素瘤NCT01970358,I期胶质母细胞瘤NCT03422094 NCT02287428,III期RCC NCT02950766,I期淋巴细胞白血病NCT03219450,I期淋巴瘤NCT03361852) |
伊匹木单抗(NCT02950766) 伊匹单抗 Nivolumab(NCT03422094) 环磷酰胺(NCT03219450) 放射治疗(NCT02287428) |
| 个性化疫苗 | 个性化RNA疫苗 | IVAC疫苗,BionTech(第一阶段,黑色素瘤NCT02035956),乳腺癌NCT02316457 | --- |
| 个性化疫苗 | 自体DC+自体肿瘤新抗原疫苗 |
Provenge,Dendreon/Sanpower(在美国上市,前列腺癌;退出欧盟) Rocapuldencel-T,Argos(第三阶段肾细胞癌NCT01582672) DCVax,西北生物治疗学(III期多行胶质母细胞瘤NCT02146066,NCT03014804) DC/AML融合疫苗Celgene(III期急性骨髓性白血病NCT3059485) |
前列腺癌I/II期Atezolizumab NCT03024216,Iplimumab NCT01804465,DNA疫苗NCT01706458,恩扎鲁胺NCT01981122,舒尼替尼 Nivolumab(NCT03014804)德瓦鲁单抗 |
1)NeoVax
NeoVax是一种个性化的实验性疫苗，是Dana-Farber 医学博士Catherine Wu首创的。旨在识别癌症特异性蛋白质，也称为新抗原，是特异性存在于癌细胞中但不存在于正常细胞上的的蛋白质。目前正在脑瘤，肾癌，黑色素瘤中开展临床试验。
脑瘤：中位无进展生存期PFS达到16.8个月
黑色素瘤：2名患者完全缓解
去年7月Catherine Wu在nature上发表的研究表明：将该疫苗给予6名患有黑素瘤已手术切除病灶并被认为是高度复发风险的患者。在手术后18周开始接种疫苗。在接种后25个月，6名患者中的4名未发现癌症复发的迹象。另外两名癌症已经扩散到肺部的患者中，疫苗接种后复发。之后，他们开始用药物派姆单抗进行治疗，该药物抑制PD-1免疫检查点。根据影像，两名患者均完全解除肿瘤并保持无疾病进展。
上图Pt2，也就是实验组中的第2位患者，接受疫苗治疗8周后PET / CT扫描显示右肺门淋巴结肿大2.1cm，疫苗治疗12周后再次扫描显示右肺门淋巴结病的完全消退。
Pt6，也就是实验组中的第6位患者，在疫苗治疗1周CT扫描显示左侧外侧和后侧胸壁有多个软组织结节(黄色箭头显示2.1×1.8 )，接受疫苗治疗16.5周后进行CT扫描，显示所有病灶的完全间隔消退。
肾癌：首个评估肾癌患者个性化癌症疫苗的试验正在招募患者(NCT02950766)。
2)Rocapuldencel-t
rocapuldencel-T是基于Arcelis平台开发并进入III期临床开发的一款个体化免疫疗法，可诱导一种靶向患者特定肿瘤抗原的免疫反应。当rocapuldencel-T诱导新的T细胞(包括持久记忆细胞和杀伤细胞)激活和扩增，专门攻击每个患者肿瘤的独特抗原时，即实现了所谓的“新免疫(neo-immunity)”。
Arcelis技术平台是基于患者DC和肿瘤样本创造出的一个完全个性化免疫疗法的治疗平台，能捕捉到针对每个患者个体疾病的突变(neoantigen，新抗原)抗原谱和变异抗原谱。这种疗法旨在通过特异性的靶向性持久记忆T细胞，克服免疫抑制。
制备Arcelis的过程仅使用很少量的疾病样本或活检样本作为抗原特异性抗原的来源，以及来自患者自身的DC(通过分离白细胞获得)。专有的工艺程序包括利用从患者疾病样本的RNA来编程DC细胞靶向疾病特异性抗原，这些活化的、加载了特定抗原的DC细胞与患者的血浆配制，通过皮内注射给药，进行个体化的免疫治疗。
03、“现成的”个性化癌症新抗原疫苗
这种方式可以称为是免疫引物，当注射入患者的肿瘤后便成为个性化疫苗，因为它们通过诱导肿瘤细胞死亡来利用患者自身的肿瘤新抗原释放，并且也已经上市。这类疫苗弥补了前两种疫苗的不足，伊利西定疫苗和溶瘤病毒疫苗(例如安进的Imlygic)一样属于这一类。目前这类疫苗正在进行的研究主要有异基因树突疫苗，合成小分子疫苗，溶瘤病毒疫苗。
| 方法 | 技术 | 产品,公司(当前开发状态) | 正在测试组合 |
| "现成的"个性化疫苗 | 异基因DC疫苗 | II Ixade ncel, Immunicum,II期肾细胞癌NCT20432846,I期肝细胞癌NCT01974661,I/II期胃肠间质瘤NCT02686944,I/II期IUDADNCT03735290 |
舒尼替尼(NCT02432846),索拉菲尼(NCT10974661) TKI(NCT02686944),检查点抑制剂NCT03735290 |
| "现成的"个性化疫苗 | 合成小分子或寡核苷酸 |
TLR4激动剂,免疫涉及;被默克公司收购(I/II期非霍奇金淋巴瘤NCT02501473) TLR9激动剂,Idera Pharmaceuticals,多次试验 STING途径激活剂ADU-S100,Aduro Biotech(NCT02675439) Imgengic,Amgen(已上市,黑色素瘤;II期肉瘤NCT03069378,乳腺癌NCT02658812 NCT02779855) |
派姆单抗 派姆单抗(III期黑色素瘤NCT02263508) 伊匹木单抗(I/II期黑色瘤NCT01740297) 放射治疗(III期黑色瘤NCT02562755) |
| "现成的"个性化疫苗 | 溶瘤病毒疫苗 |
Pexa-Vec,Transgene(I/II期HCC NCT03071094,I期实体瘤NCT02977156) ONCOS-102,Targovax(I期黑色素瘤NCT03003676,I期间皮瘤NCT02879669,I/II期结直肠癌,铂耐药性NCT02963831) Cavatak,Merck&Co(黑色素瘤NCT02565992 NCT02307149,具有肝转移灶NCT03408587,第一阶段NSCLC NCT02824965) |
索拉菲尼(NCT02562755) Nivolumab(NCT03071094) 伊匹木单抗(NCT02977156) 派姆单抗(NCT03003676) 化学疗法(NCT02879669) 德瓦鲁单抗(NCT02963831) 派姆单抗(NCT02565992,NCT02824956) 伊匹木单抗(NCT02307149,NCT03408587) |
Ilixadencel是一种同种异体细胞治疗产品，属于预制的免疫触发剂，来源为健康供应者的树突状细胞。这些细胞在体外被激活，能够产生大量有针对性的免疫刺激因子，经注射入肿瘤部位后可以引起局部的免疫炎症反应，进而破坏肿瘤细胞和肿瘤组织，同时激活患者自身的免疫细胞，启动患者自身对肿瘤的免疫过程。
目前临床上正在进行的关于ilixadencel的研发试验共针对六种癌症类型，包括肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和胃癌，研究均有一定的进展。
其中，关于肾癌患者的应用研究进展最快，已经开始进行Ⅱ期MERECA研究(n = 88)，对比联合应用ilixadencel与酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的患者与单独使用索拉非尼的患者的疗效。该研究已经完成了Ⅱ期的招募工作，预计于Q319完成试验并公开结果数据。
Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示，晚期肾癌患者的总生存期是历史对照组的3倍以上!
其他正在研发的新型癌症疫苗有哪些
01、SurVaxM
SurVaxM是一种靶向survivin的肽疫苗，survivin是一种有助于癌细胞不受控制地生长的蛋白质。一项针对胶质母细胞瘤脑癌患者的研究发现，接种疫苗的人的寿命大约是预期的两倍。 接受SurVaxM的患者的中位总体生存时间为30.5个月，而接受标准护理的患者为14.8个月。
02、NeuVax
NeuVax(nelipepimut-S)含有HER2肽，与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合应用时，被证实能够引起强大的抗HER2免疫应答。目前，NeuVax正被研究用于三阴性乳腺癌患者在接受标准治疗后的辅助治疗，预防复发。
