二代癌症免疫药物,肿瘤免疫治疗药物,PD-1药物NC318,为抗癌之路助力
近年来，肿瘤治疗领域最引人注目的进展非免疫治疗莫属。从2014年至今，美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抗体药物(Opidivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libytayo)上市，遍布恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多个病种，为患者带来了切切实实的新希望。
然而，PD-1/PD-L1抗体毕竟不是神药，不少患者用药后并没有明显起效。其对于大部分肿瘤的无进展生存率仅有20%~30%左右，也就是说多数患者并没有治疗效果，更别提对于PD-1耐药的患者。因此，如何提高免疫治疗的无进展生存率是医生和患者们共同关注和亟待解决的问题。
初露锋芒，Siglec-15或能与PD-1/PD-L1互补
2018年，诺贝尔奖将医学奖授予了肿瘤免疫领域。在该领域中，曾经亲手推动PD-1药物研发的耶鲁大学医学院陈列平团队做出了众多不可磨灭的贡献。他们在2019年3月发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15，它的表达水平与PD-1/PD-L1的表达是互斥的。简单来说，对绝大多数的肿瘤而言，有PD-1/PD-L1高表达就没有Siglec-15;有Siglec-15高表达就没有PD-1/PD-L1。
这就意味着，那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的肿瘤，Siglec-15抗体可能就是新的希望。通过抑制Siglec-15表达，能使患者体内的肿瘤微环境回归正常化，从而实现通过免疫来杀灭肿瘤的效果。
因此，陈列平团队超无进展生存率地开发出了Siglec-15抗体药物——NC318，对于那些PD-1/PD-L1治疗无效的肿瘤患者，NC-318或许是它们的克星。
数据惊艳，NC318治疗肺癌的后线控制率达71%
2019年11月9日，在第34届癌症免疫治疗学会年会(SITC 2019)摘要中公布了新型免疫药物NC318的数据。此次初期数据的公布，为NC318的出场增加强劲助力!
此研究中接受NC318治疗的49例患者中至少有50%既往接受过3种以上的系统治疗，属于难治性患者，其中63%(31/49)的患者还接受过PD-1治疗。其中包括多达15种的癌症类型，如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌等。这次公布的是关于非小细胞肺癌的治疗结果。
非小细胞肺癌相关治疗结果：
13例非小细胞癌患者接受NC318治疗，而且均为PD-1无效或耐药的患者，在可评估的10例患者中，1例患者肿瘤完全消失，达到完全缓解(CR);1例患者肿瘤显著缩小，达到部分缓解(PR);3例患者疾病稳定(SD)，并时间长达16周。客观缓解率(ORR)为29%(2/7)，疾病控制率(DCR)为71%(5/7)。
其中那位肿瘤完全消失，疗效达到完全缓解的患者具有PD-1耐药性，他曾进行3次化疗，耐药后接受PD-1治疗，病情短暂稳定后出现耐药，随后接受NC318治疗。患者经过41周治疗后，肿瘤完全缓解达13周，目前治疗仍有效。
下图为肺癌患者治疗结果
下图为肿瘤完全消失的肺癌患者治疗概况
小编综合上述研究结果认为，免疫药物PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌中的一线单药ORR在20%左右，而NC318单药后线无进展生存率为29%，实属不易。若是能够增加样本量，说不定后续报道结果会让人更加期待。
NC318为何方神圣?它是如何斩杀肿瘤的
Siglec15是Siglec家族(唾液酸结合免疫球蛋白凝集素)的成员之一，是免疫球蛋白超家族蛋白的一个独特亚群，参与识别自身和非自身免疫调节。它在多种肿瘤表面均有表达，通过抑制Siglec15表达，能使患者体内的肿瘤微环境回归正常化，从而实现通过免疫来杀灭肿瘤的效果。
而今天提到的新型免疫治疗药物NC318是一款单克隆抗体，其作用靶点即为siglec-15的细胞表面蛋白。这种蛋白表达在肿瘤细胞和M2巨噬细胞表面，能够强有力地体制T细胞的激活，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。
Siglec-15与PD-L1相似，是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一，可用于免疫治疗新靶标，且在多种癌症中含量明显增加，如甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌及结直肠癌等。
NC318正是通过阻断Siglec-15介导的免疫抑制，恢复T细胞的正常功能，提升患者肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力，从而防止肿瘤的增生。
下图为NC318被设计用来阻断Siglec15引起的免疫抑制活性的机制
未来可期，Siglec-15抑制剂将带来新希望
综合上述非小细胞肺癌的研究来看，siglec-15的表达与PDL1的表达并不重叠，而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。换言之，即使PD-1低表达的患者采取PD-1/PD-L1的治疗效果不佳，但是可以转换思路，检测其是否为Siglec15高表达人群，采取Siglec15抑制剂治疗可起效。不得不说，Siglec15抑制剂为PD-1/PD -L1治疗无效的患者提供了新的治疗方法，扩大了免疫治疗的获益人群。
目前，NC318相关临床试验仍在招募中，并且研发公司NextCure计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约143名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌等晚期或转移性实体瘤患者。让我们期待2期试验继续获得好的结果。想要了解更多用药方案及临床试验请持续关注全球肿瘤医生网。
参考文献
1. Wang J, Sun J, Liu LN，et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy[J]. Nature medicine, 2019，25(4)：656-666.
2.http://ir.nextcure.com/news-releases/news-release-details/nextcure-presents-updated-clinical-data-nc318-phase-12-clinical
3.http://ir.nextcure.com/static-files/4bb11647-922f-4eeb-9fcb-df1dcfb1b648
4.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665285?cond=NC318&draw=2&rank=1
5.https://sitc.planion.com/Web.User/AbstractDet?ACCOUNT=SITC&ABSID=12229&CONF=SITC19&ssoOverride=OFF&CKEY=
