Ⅲ期非小细胞肺癌免疫治疗,非小细胞肺癌PD-L1疗法维持治疗
2019年9月27日，《JAMA oncology》发布了涉及195个国家共29种癌症的癌症负担数据，截止到2017年，全世界共有2450万人诊断为癌症，960万人死于癌症，全球1/3的男性和1/4的女性在一生中罹患癌症，死亡人数最高的癌症为肺癌，约有190万人死于肺癌。
中国，当之无愧的“肺癌大国”
据国家癌症中心2019年1月发布的一期全国癌症统计数据显示，我国2015年有新发恶性肿瘤病例392.9万，平均每分钟有7.5个人被确诊为癌症，而肺癌作为我国恶性肿瘤发病之首，人数高达78.7万。
图为我国公布的前十位癌症发病人数(万)
肺癌并非不治之症，认清分期很重要!
其实，让大家谈癌色变的肺癌并非不治之症。依据肺癌的精准分期，不仅有助于判断肿瘤的发生、发展程度，同时医生也可根据分期而定制 的治疗方案，以达到 的生存获益。非小细胞肺癌占所有肺癌的85%，是肺癌家族中最大的黑势力。按照分期，非小细胞肺癌可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，其中Ⅲ期非小细胞肺癌夹在早期和晚期之间，又称为局部晚期非小细胞肺癌。
分期在Ⅲ期的患者，大概占了全部肺癌患者的1/41。这一阶段，癌细胞还局限在单侧肺区，或者刚刚扩散至肺部的淋巴结，但还没有突破肺区扩散到骨头、大脑等其他远处器官。
Ⅲ期肺癌的治疗分为可切除和不可切除2大类：对于可手术切除的Ⅲ期患者，标准治疗是术后配合辅助化疗，进一步清扫肿瘤细胞，达到无进展生存目的，是否放疗按具体情况而定;而更多的Ⅲ期患者(部分ⅢA-N2、ⅢB、ⅢC期)基本上没有手术的机会，首选治疗为同步放化疗。因此，Ⅲ期不可切除的患者可称为在“夹缝中求生”，但是不能悲观地断定他们失去根治的机会，其实仍有无进展生存的希望!这与转移性晚期患者以延长生存期、改善生活质量的治疗目标截然不同。
抗癌僵局终“破冰”，免疫治疗显神通
阿斯利康2017年7月31日发布的消息，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予durvalumab (Imfinzi)用于治疗接受了标准含铂方案的同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者突破性疗法称号!
图为Durvalumab阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合示意图
此次突破性疗法是基于Imfinzi Ⅲ期临床试验PACIFIC的中期结果，这是一个双盲，以安慰剂为对照组的多中心研究，研究目的为局部晚期不可手术的非小细胞肺癌患者(Ⅲ期)，在进行以铂类为基础的同步放化疗后，疾病无进展时以Durvalumab作为后续治疗药物的效果。
该试验纳入来自26个国家的235个研究中心的713名患者，研究人员以2﹕1的比例随机将患者分为durvalumab组(476名，静脉注射10 mg/kg)和安慰剂组(237名)。主要观察无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，以及死亡或远处转移时间(TTDM)、第二次进展时间和安全性。
图为PACIFIC试验纳入对象及标准
【2018年3月：无进展生存期延长11.2个月】
在试验中期研究人员观察到，与安慰剂相比，durvalumab的无进展生存期(PFS，即患者生存而肿瘤未长大的时间)改善了11.2个月(16.8个月 vs 5.6个月)。两组客观缓解率(ORR)分别为28.4%和16.0%。
图注：蓝色曲线为接受Durvalumab维持治疗患者的PFS，橙色曲线为接受安慰剂患者(不管PD-L1表达状态，EGFR是否突变，鳞癌还是腺癌，同步放化疗后肿瘤是缩小还是稳定，是否吸烟Durvalumab的疗效都比安慰剂好)
截至2018年3月22日，中位随访时间为25.2个月。此次更新的PFS结果与之前相似，通过盲法独立中心评价的中位PFS在durvalumab时为17.2个月，在安慰剂组中为5.6个月。
与安慰剂相比，durvalumab显著延长了OS。durvalumab组未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月。
该方案也改善了次要终点，durvalumab组TTDM为28.3个月，安慰剂组为17.2个月，22.5%和33.8%的患者分别在治疗后出现新的病变。
【2019年6月：3年生存率高达57%】
在2019年6月召开的ASCO年会上，阿斯利康又公布了的PACIFIC研究数据，实验组(放化疗后+免疫药物Imfinzi)的3年生存率达到了57%，而安慰剂组为43.5%，Imfinzi组的中位OS尚未达到，而安慰剂组为29.1个月。
【2019年12月：国内首个PD-L1单抗获批上市】
2019年12月10日，国家药监局已批准阿斯利康旗下PD-L1药物Imfinzi(durvalumab度伐利尤单抗注射液)、商品名英飞凡上市，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、Ⅲ期非小细胞肺癌。
使用durvalumab需要知道哪些要点!
1.使用durvalumab需检测PD-L1基因是否突变
程序性死亡配体-1(PD-L1)是最重要的免疫检查点蛋白之一，通过T细胞下调介导肿瘤诱导的抑制。PD-L1表达更可能对免疫疗法起反应。
当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂无进展生存率的一个指标。PD-L1表达越高，那么治疗有效的机会就将大大增加。
对免疫疗法指导性意义：(多数癌症类型如此，不排除特殊癌种)
PD-L1高表达：对免疫疗法更加敏感，免疫药物治疗效果更好;
PD-L1低表达或不表达：对免疫疗法不敏感，免疫药物治疗可能无效。
2.Durvalumab价格及用法用量
Durvalumab价格参考：RMB 5790.64/5mg
剂量和给药方法
● 每2周历时60分钟作为静脉输注给予10 mg/kg。
● 静脉输注前稀释。剂型和规格
● 注射液：500 mg/10 ml (50 mg/ml)溶液在一次性-剂量小瓶。
● 注射液：120 mg/2.4 ml (50 mg/ml)溶液在一次性-剂量小瓶。
● 静脉历时60分钟经过一个静脉线含一个无菌低蛋白结合0.2或0.22 mμ在线过滤器给予输注溶液。
● 不要其他药物相同输注线通过共同给药。
使用Durvalumab需要符合以下条件!
1).年龄：≥18周岁;
2).有组织学确诊的局部晚期、不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌;
3).接受同步/序贯放化疗(至少含2个周期含铂化疗)之后的1~42天(包括42天)，未发生疾病进展;
4).您未怀孕且不在哺乳期。
随着一代代的靶向药和免疫治疗药物的出现，越来越多的肺癌患者获得了更长的生存期。小编相信，不久的将来，免疫治疗会让肺癌变成慢性病指日可待!
【参考文献】
1.Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Abate D, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study[J]. JAMA Oncol, 2019 Sep 27. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2996. [Epub ahead of print]
2.Paz-Ares L, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial[J]. Ann Oncol，2017，28(2):270-277.
3.Imfinzi is the only immunotherapy to demonstrate overall survival at three years in unresectable Stage III non-small cell lung cancer, Retrieved June 2, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-is-the-only-immunotherapy-to-demonstrate-overall-survival-at-three-years-in-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer02062019.html
