结直肠癌靶向治疗,结直肠癌靶向药物有哪些
结直肠癌靶向治疗
近两年，随着靶向及免疫治疗研究与基因分型相关研究的深入，越来越多效果好，副作用少的药物成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择，结直肠癌患者的整体治疗预期都得到了很大的改善。
结直肠癌确诊后，医生通常会建议每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后。
需要进行检测的基因有：
MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK
可用的靶向药有：
MSI(H)——派姆单抗;纳武单抗
BRAF(+)——达拉非尼、曲美替尼;威罗菲尼
RAS(KRAS-/NRAS-)——西妥昔单抗;帕尼单抗(抗EGFR)
HER2(+)——曲妥珠单抗
NTRK(+)——拉罗替尼;恩曲替尼
抗血管生成靶向药：
VEGF——贝伐珠单抗、阿柏西普
VEGFR——雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
化疗药包括：
5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、卡培他滨、替吉奥(S-1)、TAS-102(trifluridine/tipiracil)
目前，FDA批准多种药物可以治疗结直肠癌，其中仅只有4种与遗传基因突变相关，需要检测生物标记物。2019年结直肠癌治疗有哪些新进展呢?无疑是美国NCCN指南和中国CSCO指南都对结直肠癌患者的用药治疗做了详细且大范围更新，我们一起来看看吧!
2019美国NCCN指南更新
2019年结直肠癌NCCN治疗指南的更新增加了基于检测生物标记物的的治疗方法，包括RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK和NTRK融合靶点。
RAS阴性用化疗联合抗EGFR治疗
在96例RAS野生型(RAS-)转移性CRC 患者的II期VOLFI试验中，改良的FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI; 5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康)联合EGFR单克隆抗体治疗获得了很高的应答率。
在VOLFI试验中，96名患有RAS野生型转移性结直肠癌的患者以2：1的比例随机分配至mFOLFOXIRI联合帕尼单抗(n = 63)或仅mFOLFOXIRI(n= 33)。联合帕尼单抗组无进展生存率为85.7%，而单独使用mFOLFOXIRI为54.5%。
可用单抗类靶向药清单
| 药品名 | 中文名 | 靶点 | 生产商 | 适应症 | 中国上市 |
| Panitumumab(Vectibix) | 帕尼单抗 | EGFR | 安进(外) | EGFR阳性结直肠癌、KRAS阴性结直肠癌 | 否 |
| Cetuximabb(Erbitux) | 西妥昔单抗(爱必妥) | EGFR | 默克(外) | 晚期结直肠癌、头颈癌 | 是,纳入医保(2290元/支) |
| Bevacizumab(Avastin) | 贝伐单抗(安维汀) | VEGF | 基因泰克(外) | 肺癌、胶质瘤、卵巢癌、肾癌、结直肠癌、宫颈癌 | 是,纳入医保 |
| Ramucirumab(Cyramza) | 雷莫芦单抗 | VEGFR2 | 礼来(外) | 胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌 | 否 |
RAS(KRAS-/NRAS-)——西妥昔单抗;帕尼单抗
抗血管生成靶向药——贝伐单抗、雷莫芦单抗
MSI-H/ dMMR患者免疫治疗
尽管微卫星不稳定性(MSI)和错配修复(MMR)通常不是遗传性的，但这并不排除Lynch(林奇)综合征诱发的肿瘤，这在1%的BRAF V600E 结直肠癌中有所体现。如果有强烈的家族史，一定要进行遗传基因检测。
指南指出要采用免疫组化的方法来检测Lynch综合征中出现的4种突变基因：MLH1，MSH2， MSH6和PMS2。
NCCN晚期或转移性结直肠癌治疗指南中，针对MSI-H和dMMR患者的一线免疫治疗选择是nivolumab(纳武单抗，Opdivo)或pembrolizumab(派姆单，Keytruda)，或nivolumab和ipilimumab(伊匹单抗，Yervoy)的组合治疗。这些建议属于2B类推荐，适用于不适合细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物选择也在指南中列为dMMR / MSI-H患者的二线和三线治疗建议。
可用MSI-H靶向药清单
| 药品名 | 中文名 | 生产商 | 适应症 | 中国获批 |
| Pembrolizumab(Keytruda) | 派姆单抗(可瑞达、K药) | 默沙东(外) | 肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤、食管癌、肾癌 | 2018年7月26日,黑色素瘤、非小细胞肺癌 |
| Nivolumab(Opdivo) | 纳武单抗(欧狄沃、O药) | 百时美施贵宝(外) | 肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、MSI-H结直肠癌 | 2018年6月15日,非小细胞肺癌二线 |
| Ipilimumab(Yervoy) | 伊匹单抗(Y药) | 百时美施贵宝(外) | 黑色素瘤、肾细胞癌、MSI-H结直肠癌 | 否(多与O药联用) |
针对NTRK靶向治疗
Larotrectinib(拉罗替尼，Vitrakvi)现在是 针对转移性结直肠癌患者的二线治疗选择，该患者基因检测需要测出NTRK基因融合阳性，该药的临床研究数据发表于2018年新英格兰医学杂志上。
因此，FDA于2018年11月批准用拉罗替尼治疗成人和儿童肿实体肿瘤患者，只要患者具有NTRK基因融合，没有已知的获得性抗性突变，病情已经发生转移，手术切除可能会导致严重的死亡风险，没有令人满意的替代治疗方案或治疗后已经发生进展。这项全癌种临床试验，入组了4例转移性结直肠癌患者，1例患者应答良好。
NTRK融合(+)靶向药清单
| 药品名 | 中文名 | 生产商 | 适应症 | 中国上市 |
| Larotrectinib(Vitrakvi) | 拉罗替尼 | 拜耳(外) | NTRK融合实体瘤 | 否 |
| Entrectinib(RXDX-101) | 恩曲替尼 | 罗氏(外) | NTRK融合实体瘤 | 否,日本美国获批 |
BRAF突变靶向治疗
约8%-15%的CRC患者有BRAF突变。这是癌变的早期事件，通常与年龄较大和右侧肿瘤有关。这部分患者难以治疗，这类癌症更具攻击性。患有BRAF突变的患者的寿命大约是其他类型患者的一半。
BRAF突变也与MSI-H相关，被认为是由于MLH1的甲基化过度。历史上，BRAF抑制剂单一疗法在CRC的临床试验中令人失望，但联合用药方法显示出更大的希望。
BEACON CRC的III期临床试验评估了转移性CRC中BRAF，MEK和EGFR抑制剂(分别为encorafenib，binimetinib和cetuximab)的组合。在30例患有BRAFV600E-突变转移性CRC的患者中，encorafenib/ binimetinib +西妥昔单抗治疗的无进展生存期中位数为8个月，总生存期的中位数为15.3个月，总体缓解率为48%，其中3例患者完全缓解。
作为《 NCCN指南》的重要更新，纳入了针对BRAF突变(V600E)CRC 患者进行联合治疗的新选择。作为二线治疗选择，指南现已包括达拉非尼(BRAF抑制剂)+曲美替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗(EGFR抗体)，或康奈非尼(BRAF抑制剂)+考比替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗。
可用BRAF(+)靶向药清单
| 药品名 | 中文名 | 靶点 | 生产商 | 适应症 | 中国上市 |
| Trametinib(Mekinist) | 曲美替尼 | MEK | 诺华(外) | 同上联用 | 否 |
| Vemurafenib(Zelboraf) | 维罗非尼(威罗非尼,左博伏) | BRAF | 罗氏基因泰克(外) | 黑色素瘤 | 是,纳入医保 |
| Cobimetinib(Ctellic) | 考比替尼 | MEK | 罗氏基因泰克(外) | 同上联用 | 否 |
| Encorafenib(Braftovi) | 康奈非尼 | BRAF | Array BioPharma | 黑色素瘤 | 否 |
| Binimetinib(Mektovi) | 贝美替尼 | MEK | Array BioPharma | 同上联用 | 否 |
2019中国CSCO指南更新
本次指南首次将左半右半写入指南，但仅限于潜在可切除肠癌和姑息一线治疗的患者。RAS 和BRAF 均野生型患者根据原发灶位于左侧结直肠还是右侧结肠进一步分层。
对于左半和右半不同部位的结直肠癌用药，基因检测后RAS/BRAF阴性(野生型)的患者，用药就有讲究了!大量临床试验证实，左侧结直肠癌，用西妥昔单抗治疗效果更好，而右侧病变的话，用西妥昔单抗治疗效果就不理想，具体情况如下。
左侧病灶包括：降结肠、乙状结肠、直肠
右侧病灶包括：升结肠、横结肠、盲肠
一线治疗
1.左侧结直肠癌
原发灶位于左侧结直肠的首选化疗±西妥昔单抗(Ⅰ级推荐)
具体方案如下，
I级推荐方案(首选)：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗
II级推荐方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗
2.右侧结直肠癌
原发灶位于右侧结肠癌的首选化疗±贝伐珠单抗(Ⅰ级推荐)，姑息一线治疗中，对原发灶位于右侧结肠且使用贝伐珠单抗有禁忌的患者，建议FOLFOX/FOLFIRI± 西妥昔单抗作为Ⅱ级推荐(2A 类证据)。
具体方案如下，
I级推荐方案(首选)：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗
II级推荐方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗;
比较细心的读者可能会注意到：两侧不同发病部位，用药方案正好是相反的!左侧病灶首选的靶向药是西妥昔单抗，而右侧首选的是贝伐单抗!另外，在RAS 或BRAF 突变型患者中，也将FOLFOXIRI± 贝伐珠单抗从Ⅱ级推荐修改为Ⅰ级推荐(2A 类证据)。
二线、三线治疗更新
免疫检查点抑制剂写入2019年CSCO指南。对不适合强烈治疗的MSI-H/dMMR一线治疗患者和所有MSI-H/dMMR二线及以上的患者，增加免疫检查点抑制剂作为Ⅱ级推荐(2A 类证据)。依据是2018版NCCN指南推荐对于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌可接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗，尽管中国尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌的相关数据。
伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗从Ⅲ级推荐提升至Ⅱ级推荐(1B 类证据)，用于二线治疗。该推荐是基于AXEPT研究的结果。
对于RAS 野生/BRAF V600E突变的患者，二线和三线治疗中，新增伊立替康+ 西妥昔单抗+维莫非尼作为Ⅲ级推荐(2B 类证据)。该推荐是依据2018版NCCN指南对该方案的推荐，尽管中国尚无维莫非尼在BRAF V600E突变结直肠癌的相关数据。
国产新药呋喹替尼作为Ⅰ级推荐(1A 类证据)写入三线治疗，无论RAS和BRAF 基因状态。该推荐是基于FRESCO研究的结果。
瑞戈非尼推荐第一周期采用剂量滴定的方法：即第一周80mg/d，第二周120mg/d，第三周160mg/d”。
可用多激酶抑制剂清单
| 药品名 | 中文名 | 靶点 | 生产商 | 适应症 | 中国上市 |
| Regorafenib(Stivarga) | 瑞戈非尼(瑞格菲尼,拜万戈) | VEGFR-1,2,3、TIE-2、BRAF、KIT、RET... | 拜耳(外) | 结直肠癌,胃肠道间质瘤,肝癌 | 是,纳入医保(196元/片) |
| Fruquintinib | 呋喹替尼(爱优特) | VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3 | 和记黄埔(国) | 转移性结直肠癌 | 是,纳入医保 |
文末总结建议
结直肠癌用药方案选择，一般都是多药联合，化疗药联合靶向药。
结直肠癌用药前，必须进行基因检测，无法获得组织切片的可以选择血液进行检测，这时候主要是看NRAS、KRAS和BRAF基因。若是阴性，可以进行化疗联合抗EGFR靶向治疗，否则仅化疗。
左侧病灶首选的靶向药是西妥昔单抗，而右侧首选的是贝伐单抗!
结直肠癌标准治疗后，仍有许多靶向药可以尝试，即使治疗效果不及一线、二线，但是仍能带来生存期的获益。
一线、二线治疗耐药后，建议重新进行基因检测，若检测到MSI-H或NTRK融合突变，可以选择免疫治疗如派姆单抗(MSI-H)或者拉罗替尼。还有包括TAS-102、S-1(替吉奥)、呋喹替尼和瑞格菲尼等药物可以尝试。
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