尽管血液癌症通常对CAR-T治疗有令人印象深刻的反应，但不到一半的接受治疗的患者可以长期控制其疾病，这通常是因为CAR-T细胞已经精疲力尽，丧失了强大的增殖能力和积极攻击癌细胞的能力。数年来，克服这种疲惫一直是癌症研究人员的主要目标。
Lynn和Mackall协同弗吉尼亚大学的霍华德·张博士以及斯坦福大学遗传学教授/癌症基因组学教授DK Ludwig共同开发技术，目的是了解有关T细胞耗尽时会发生什么以及是否发生有可能抑制这种疲惫。这项称为ATAC-Seq的技术可精确定位调节电路过表达或表达不足的基因组区域。
Mackall说：“当我们使用这项技术来比较健康和疲惫的T细胞的基因组时，我们发现了基因表达模式的一些显着差异。” 特别是研究人员发现，精疲力竭的T细胞表现出调节细胞蛋白质水平的主要基因的活性失衡，导致抑制其活性的蛋白质增加。
当研究人员通过过度表达c-Jun（一种增加与T细胞活化相关蛋白的表达的基因）修饰CAR-T细胞以恢复平衡时，他们发现即使在正常条件下，这些细胞仍在实验室中保持活跃并增殖。导致他们精疲力尽。用修饰的CAR-T细胞治疗的小鼠白血病细胞的存活时间比常规CAR-T细胞更长。另外，表达c-Jun的CAR-T细胞还能够减轻肿瘤负荷并延长患有称为骨肉瘤的人类骨癌的实验小鼠的寿命。
Mackall说：“我们在CAR-T细胞领域的人们已经在思考这些细胞是否也可以用于对抗实体瘤。” “现在，我们已经开发出一种抵抗细胞衰竭的能力并提高其抗小鼠实体瘤活性的方法。尽管需要做更多的工作来在人体中进行测试，但我们希望我们的发现将导致下一代的CAR-T细胞，对患有多种癌症的人具有重要意义。”
