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活化的自然杀伤细胞
最近，一项使用制备成功的活化的自然杀伤细胞(active Natural killer cell，aNK)进行2期临床研究的试验数据在2019 SITC (癌症免疫治疗大会)年会上公布(后文详细介绍aNK细胞疗法)。
该研究证明，在转移性默克尔细胞癌(MCC)患者中，全新NK细胞疗法与N-803(IL-15的超激动剂)联合使用，在7例晚期难治性MCC患者中，有2位患者具有长期、持久的反应。其中一位患者实现了影像学的完全缓解(可见肿瘤病灶消失并持续4周以上)，而另一位获得了持久的部分缓解，肿瘤消退率超过75%，并且之后没有后续治疗(迄今为止仍在处于缓解状态)。该试验中的两名患者均反应良好，截止到随访时，两位患者从治疗开始已经存活了29个月(约3年)和44个月(约4年)。
这项研究结果强烈证实，即使用aNK细胞疗法治疗也可以刺激对检查点抑制剂的免疫反应，即使以前使用免疫检查点抑制剂失败了也有效。在接受aNK细胞治疗后，一名先前接受pembrolizumab(派姆单抗)治疗耐药的患者再次挑战该检查点抑制剂的治疗，同时联合aNK细胞回输治疗。令人惊喜的结果是，首次接受aNK细胞回输后的44个月内，病情获得了持续的完全反应(CR)。
三种不同类型的aNK细胞
也就是说，aNK自然杀伤细胞，能够增强免疫检查点抑制剂(PD-1)现有的癌细胞杀伤活性，同时，PD-1也有助于haNK自然杀伤细胞疗法对癌细胞的直接杀伤作用。两者相辅相成。
aNK细胞疗法治疗具体获得的数据如下，
1.总体缓解率为29%(7名患者中的2名)
2.一名患者病情完全缓解，另一名肿瘤消退超过75%
3.aNK细胞疗法导致肿瘤浸润淋巴细胞水平增加，肿瘤组织内免疫应答相关基因表达增加
4.结合N-803的aNK细胞耐受良好，没有与治疗相关的严重不良事件或≥3级不良事件
5.在门诊中就能安全地进行aNK细胞回输，未观察到免疫相关不良事件
6.使用aNK细胞的先天免疫疗法可以潜在地克服PD-1难治性肿瘤的耐药机制。
活化的NK细胞疗法(aNK)的安全性以及它们对多种癌症的治疗效果相关的临床试验，已经在加拿大和欧洲进行了I期临床试验，在美国进行了多个I和II期临床试验。
什么是活化的NK细胞疗法(aNK)
从了解NK细胞的前世今生开始
NK细胞是1970年代发现，全称是自然杀伤细胞(Natural Killer cell，简称NK细胞)。NK细胞是血液中的一种免疫细胞，仅存在于约15-20%的淋巴细胞中，与常常处境的大家熟悉的T细胞和B细胞并存。
免疫系统是各种免疫细胞家族的集中营，每个家族在保护自己免受感染和疾病侵害方面都有其独特的作用。在这些免疫细胞中，自然杀伤细胞(NK)是人体的第一道防线。NK细胞具有天生的超能力，可以迅速寻找和破坏异常细胞，例如癌细胞或病毒感染的细胞，而无需事先抗原暴露或被其他支持分子激活。
与适应性免疫细胞(例如T细胞)相比，NK细胞具有独特的强大功能，因为它们始终处于待命状态，一发现异常就会攻击癌细胞，而不会造成杀伤延迟。因此，NK细胞有其独特的抗肿瘤特性，被用于肿瘤治疗毫无疑问，也是利用了人体先天免疫系统的强大功能，同时不会产生治疗相关副作用。
快看，NK细胞与癌细胞搏斗现场
只要身体里有任何风吹草动，NK细胞就能及时感知到，迅速找到癌细胞的位置，将其扼杀于萌芽状态，癌细胞也就无法繁殖生长。但是，由于某些原因(例如年纪大)导致身体内NK细胞数量变少，活性变差，无法完成本职工作的时候，癌细胞就有可能躲过一劫，使其增殖势头一下子失去控制，癌细胞就占据优势，疯狂快速增殖。
粉色小球为NK细胞，紫色大球为癌细胞
这时候，癌细胞还会像NK细胞释放一种类似于安眠药的物质对其催眠，本来活性就变差的NK细胞雪上加霜，更加对癌细胞束手无策了。癌细胞的扩增繁殖一发不可收拾，又会导致身体免疫功能受到抑制。如此恶性循环，癌细胞逐步占领高地，免疫系统功能更加薄弱，使得身体陷入了强免疫抑制状态。
癌细胞失去了控制，开始快速增殖，病灶慢慢变大，加之免疫系统越来越弱，身体会逐渐出现症状，癌症就此被发现。
为了抵抗癌症，就要唤醒被抑制的免疫系统，如何才能唤醒呢?需要给予足够强烈的免疫刺激，例如使人体感染非常危险的致病菌，由于其毒性非常大，但是本就虚弱的患者无法耐受这样的感染，容易一命呜呼!如果使用疫苗等低毒性方式对免疫系统进行刺激，力度又太小，休眠的免疫细胞无法被唤醒。
年纪就是NK细胞的天敌
人人都会老，我们经常会听到一些中年女性说，岁月真的是一把“杀猪刀”啊!现实中，年龄何尝又不是NK细胞的一把“杀猪刀”呢!
前文看到NK细胞功能如此强大，身体有任何异常，NK细胞都能冲锋陷阵杀之于无形，瞬间觉得人体也强大到无所畏惧。但是，随着年龄的增长，机体的免疫机能却在逐步退化，这是自然进化的规律。NK细胞也难逃此劫，其数量和活性会随之降低。
特别是40岁以后，NK细胞的数量、活性、杀伤肿瘤的能力会逐渐降低;到60岁的时候，会下降到年轻时期50%的功能，可想而知，这时候人体的整个免疫机能有多差，感染和癌症的风险就会显著增加。
NK细胞比例越高越不容易得癌症，在一个NK细胞倒下之前，它已经杀死27个癌细胞，所以如果要预防癌症，就要升高自体的NK细胞数量级活性才行。正常人体的NK细胞比例最高值达23.8%，而一般肿瘤患者的NK细胞才7%左右，所以NK细胞在癌症发生过程中起着重要的作用。
要想战胜癌症，先让NK细胞醒过来
早在1980年美国国家癌症研究所就开始应用自体NK细胞富集培养的细胞产品治疗癌症，经过近40年的发展，NK细胞治疗技术已经日趋成熟。科学家发现了更为温和且复杂的NK细胞培养方式，包括NK细胞的刺激强度和种类，培养后的NK细胞回输的时间节点等，都经过严密的试验确定，特别是培养液，也就是NK细胞增殖生长需要的食物，在不同的生长阶段，需要不断地改变组分，满足NK细胞的生长需求。
aNK细胞疗法对比CAR-T疗法的优势：制备过程简便;适用人群广泛;副作用小;等。
上文提到的aNK细胞是在现有的NK细胞平台基础上开发出来的，并在1期临床试验中完成治疗，并已证明其具有杀死癌症的潜力。与正常NK细胞不同，这种独特的NK细胞(aNK)不表达杀伤抑制受体(Killer Inhibitory Receptor，KIR)，KIR是癌细胞经常利用来逃避NK细胞追杀的防护盾牌。
而优化后的活化NK细胞(aNK)，它们不表达这些抑制性受体，同时保留了广泛的活化受体，可以选择性靶向和杀死癌细胞，还携带较大的颗粒酶和含有穿孔素的颗粒，从而使它们能够向多个靶标传递大量的致命酶，不给癌细胞喘息之机。
NK细胞治疗流程
1.抽取患者30-50ml外周血，提取NK细胞;
2.通过生化培养技术进行增殖和活化，培养2周时间;
3.收获活化的NK细胞，通过静脉将其回输给患者。
NK细胞治疗申请：
NK细胞疗法一针多少钱
作为较早进军免疫治疗的国家，日本是国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一。目前，中国和美国都在积极开展NK细胞治疗实体瘤的临床试验，但尚未正式批准进入临床使用。
目前国内的都是临床研究阶段，国内一般一次五六万，条件成熟的可以去日本做，费用比较合适，一个疗程大约是13万元人民币左右。
在世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。
