NK细胞治疗,NK细胞疗法,NK免疫细胞疗法,NK细胞是什么
NK细胞治疗案例
胃癌和肠癌是除了肺癌之外，中国人最容易罹患的癌症，且预后很差，严重影响生活质量。虽然有很多靶向药和化疗药可以选择，但是仍然不能解决全部问题，很多晚期患者很难保证生活质量，延长生存期的想法也很难实现。
但是，只要不放弃，积极治疗，还是有机会获得长期生存的机会!
接下来，小编给您看几个病情严重却因为一种特殊疗法，而获得惊艳治疗效果的案例，或许能给您带来些启示与希望!
胃癌NK细胞疗法治疗案例
51岁女性：胃癌肝转移NK细胞治疗后病灶消失
患者因恶心和胃痛就诊，被诊断为胃癌。
随后，手术切除了三分之二的胃，但治疗并不顺利，已经出现了肝转移及其它部位转移，即使化疗估计生存期也仅剩一年。
为了能够获得更好的治疗效果，患者一边口服化疗药(替吉奥)，一边寻找其他治疗方法，终于找到了NK细胞疗法。
由于精神压力，化疗过程非常痛苦。身体状况极差，恶心，食欲不振和肝脏附近的压迫痛感。经检查，肝脏CT检查显示有数十个肿瘤，肿瘤标志物AFP已经高达1966(正常值为10以下)。
对于这种晚期严重的患者，精神护理与治疗同样重要，医生鼓励患者“不要失去希望，NK细胞疗法可能带来生存机会。但由于家与NK细胞治疗医院距离太远，申请当地医院回输，幸好获得当地医院的热情支持。
经过NK细胞治疗联合化疗的方案后，患者肝脏转移病灶全部消失，肿瘤标记物也降至正常值。由于肿瘤已经消失，为防止今后复发，患者正努力进一步恢复体力并定期复查。
结直肠癌细胞治疗案例
60岁男性：术后肠癌复发NK细胞治疗2年后基本根治
患者最初诊断为早期大肠癌，接受了切除手术。之后，发现肺转移，切除右肺上部。
术后几个月后，发现了骨转移。这时主治医生建议化疗，但是患者极度拒绝化疗。因此了解到温和的治疗手段NK细胞疗法后进行NK细胞治疗。
此时，不仅仅是骨转移，肺右中叶也发现了肿瘤，并伴有胸腔积液。
经过2年NK细胞治疗后，肿瘤已经消失，胸腔积液也消失了。患者完全没有癌症的感觉。
虽然治疗期长了一点，但之后并没有出现转移或复发，患者恢复良好，可以说是根治了。
NK细胞是什么
初识NK细胞，人体第一道防线!
NK细胞又称自然杀伤细胞，是人体第三类淋巴细胞，其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg，曾称为裸细胞。NK细胞最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物(病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等)就地正法。在人外周血中占淋巴细胞的5%-10%，作为免疫系统的核心部分，是人体内最有价值的先天性免疫细胞。
NK细胞可以抑制细菌和病毒入侵，清除癌变、病变、衰老细胞，具有预防癌症和延缓机体衰老的功效，已被医学界公认为“人体的第一道屏障”、血液的清道夫。时时刻刻坚守岗位，随着血液循环监控身体的异常。
它就是我们血液的巡警，游弋在血液中，分布于全身各器官，一旦发现细菌、病毒和体内病变、癌变、衰老的细胞，便实施免疫攻击，同时活化其他免疫细胞，共同作战，杀伤和清除体内的有害细胞。
循环中的NK细胞通常处于休眠状态，一旦被外来刺激活化后，它们会渗透到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染的细胞。NK细胞不同于T细胞，它不需抗体存在或抗原致敏，即可杀伤某些肿瘤细胞或病毒感染的细胞，也就是说，冲在战斗第一线的肯定是NK细胞。
同为免疫细胞，NK细胞如何脱颖而出
依据免疫细胞表面分子标志，NK细胞表达众多表面分子，通常将CD56+CDl6+CD3-TCR―BCR―的淋巴样细胞定为NK细胞(注意：后面三个标志均为阴性)，并以CD56的表达密度不同，将NK分为CD56bright 和CD56dim 两群。
看了这段文字，您可能有点懵了，没关系，您记住一句话，NK细胞的表型是CD3-/CD16+/CD56+就可以了，因为CD3+的细胞属于T细胞一类，所以NK细胞表面CD3表达一定为阴性，因为它是区别于T细胞自成一派，另外其他两个分子为阳性，也是NK细胞的主要分子特征。在NK细胞培养、分离与鉴别中，就是通过细胞表面CD3分子、CD16分子、CD56分子的表型通过流式细胞仪技术进行区分，下面我们通过一张图简单了解一下培养出来的是否是NK细胞。
右图中绿色框中红色面积明显大于左图，代表CD16+/CD56+细胞含量多，即经过12天的培养，NK细胞越来越多
NK细胞如何识别正常与异常体细胞
美国马里兰大学的马瑞沙博士在《自然》杂志上揭示了这一问题：NK细胞像“分子巡逻队”一样，在血流中到处巡视，一旦发现失去自我标识(称为MHC)的外来细胞或变异细胞，NK细胞的受体立即就发出信号，冲到目标的细胞膜上，向它释放有毒的颗粒，迅速将靶细胞溶化，在5分钟之内使癌细胞死亡。
需要理解的是，血液中NK细胞的绝对个数并不代表免疫功能的大小，重要的是NK细胞的活性，即消灭和识别癌细胞的能力。大量研究证明，NK细胞活性低的人，容易得癌症或感染病毒;而NK细胞活性低的癌症病人，则容易发生转移或复发。
还有研究表明：精神压力和情绪悲观将降低NK细胞的免疫功能，他们的NK细胞能够识别异常细胞，但却无法消灭。因此，积极向上的心态是保证健康的重要因素。而对于肿瘤患者而言，更要摆脱疾病的困扰，撇开压力，使自己快乐、积极起来，才能对癌症的治疗起到积极作用。
年龄也是NK细胞的一把“杀猪刀”
我们经常会听到一些中年女性说，岁月真的是一把“杀猪刀”啊!现实中，年龄何尝又不是NK细胞的一把“杀猪刀”呢!
前文看到NK细胞功能如此强大，身体有任何异常，NK细胞都能冲锋陷阵杀之于无形，瞬间觉得人体也强大到无所畏惧。但是，随着年龄的增长，机体的免疫机能却在逐步退化，这是自然进化的规律。NK细胞也难逃此劫，其数量和活性会随之降低。
特别是40岁以后，NK细胞的数量、活性、杀伤肿瘤的能力会逐渐降低;到60岁的时候，会下降到年轻时期50%的功能，可想而知，这时候人体的整个免疫机能有多差，感染和癌症的风险就会显著增加。
NK细胞比例越高越不容易得癌症，在一个NK细胞倒下之前，它已经杀死27个癌细胞，所以如果要预防癌症，就要升高自体的NK细胞数量级活性才行。正常人体的NK细胞比例最高值达23.8%，而一般肿瘤患者的NK细胞才7%左右，所以NK细胞在癌症发生过程中起着重要的作用。
快看，NK细胞与癌细胞搏斗现场
只要身体里有任何风吹草动，NK细胞就能及时感知到，迅速找到癌细胞的位置，将其扼杀于萌芽状态，癌细胞也就无法繁殖生长。但是，由于某些原因(例如年纪大)导致身体内NK细胞数量变少，活性变差，无法完成本职工作的时候，癌细胞就有可能躲过一劫，使其增殖势头一下子失去控制，癌细胞就占据优势，疯狂快速增殖。
粉色小球为NK细胞，紫色大球为癌细胞
这时候，癌细胞还会像NK细胞释放一种类似于安眠药的物质对其催眠，本来活性就变差的NK细胞雪上加霜，更加对癌细胞束手无策了。癌细胞的扩增繁殖一发不可收拾，又会导致身体免疫功能受到抑制。如此恶性循环，癌细胞逐步占领高地，免疫系统功能更加薄弱，使得身体陷入了强免疫抑制状态。
癌细胞失去了控制，开始快速增殖，病灶慢慢变大，加之免疫系统越来越弱，身体会逐渐出现症状，癌症就此被发现。
为了抵抗癌症，就要唤醒被抑制的免疫系统，如何才能唤醒呢?需要给予足够强烈的免疫刺激，例如使人体感染非常危险的致病菌，由于其毒性非常大，但是本就虚弱的患者无法耐受这样的感染，容易一命呜呼!如果使用疫苗等低毒性方式对免疫系统进行刺激，力度又太小，休眠的免疫细胞无法被唤醒。
NK细胞疗法历经波折，终于问世
因此，经过无数次的探讨与验证，科学家发现将NK细胞从人体内提取出来，在体外给予足够强烈的刺激，使之活化后重新获得对抗癌细胞的能力，再回输到癌症患者体内，就可以平扫体内一切癌细胞了!这种全新的抗癌方式被称为细胞免疫疗法。
细胞免疫疗法主要分为两大类，NK细胞疗法和T细胞疗法，对应前文提到的两类负责消灭癌细胞的两类免疫细胞，本篇着重介绍NK细胞疗法。
NK细胞实际上是非常难以被进行人工处理的细胞，并且体外增殖能力很弱，即使获得了一定数目的NK细胞，其活性也会随着时间的流逝而失去，所以要想获得高数量且活性强的NK细胞是一件非常困难的事情。早期美国科学家给癌症患者进行NK细胞疗法治疗时，多数患者需要在ICU病房监控，因为副作用较大，患者随时可能发生危险。
而日本京都大学的科学家经过多年的研究，发现了更为温和且复杂的NK细胞培养方式，包括NK细胞的刺激强度和种类，培养后的NK细胞回输的时间节点等，都经过严密的试验确定，特别是培养液，也就是NK细胞增殖生长需要的食物，在不同的生长阶段，需要不断地改变组分，满足NK细胞的生长需求。
因此，在世界上首次实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。
NK细胞疗法治疗流程
患者只需配合采血、回输即可!
1.采血
抽取癌症患者外周血30-50ml，提取单个核细胞;
2.实验室培养
在实验室，进行为期5~7天的NK细胞诱导、扩增;
3.回输
在NK细胞培养完成后，像输液一样回输给癌症患者。
NK细胞治疗详细流程
NK细胞回输原则，大有讲究!
NK细胞疗法的回输原则是在一个疗程内，仅对患者抽血一次进行培养，分批次将培养NK细胞回输到患者体内，一周回输1-2次，一般一个疗程至少回输4次。当然，回输次数也不是随便定的，这也是经过科学实验证实的。
这样分次回输的目的，主要有两个目的：一是为了降低副作用的发生，二是持续保持机体完整的免疫功能状态。
第一，前文我们说过，早期美国回输NK细胞时，患者由于副作用需要在ICU监控治疗。而经过日本京都大学改良培养的NK细胞再加上分次回输会大大降低副作用的发生比例，及严重程度。因为接受NK细胞回输的患者，接受较强的免疫刺激，不可避免地会发生一些发烧等等的免疫副作用。情况也会因人而异，有的人也会表现出发冷等不同症状，这些副作用都是可控的。分次回输NK细胞既避免了副作用的发生概率，又避免了住院治疗，为患者的日常生活增加了便捷性。
第二，由于回输到体内的NK细胞会在抗癌斗争中牺牲一部分，癌症患者强免疫抑制作用还会束缚住一部分NK细胞。因此，在回输到体内的NK细胞活性消失之前，及时补充下一批新培养完成的NK细胞，迅速恢复NK细胞的作战实力，不给癌细胞喘息复活的机会，达到一举歼灭的目的。
NK细胞回输后，发挥哪些功能
1、大量有活性的NK细胞回输到体内后，会释放穿孔素和颗粒酶，可以直接攻击癌细胞;
2、回输后的NK细胞和被消灭后的癌细胞会对体内原有的NK细胞发送各种各样的免疫刺激物质(如干扰素)，使其活化，增加整体NK细胞队伍的数量;
3、体内的CTL细胞(细胞毒性T淋巴细胞)也会从免疫抑制中苏醒，开始增殖，增强对癌细胞的攻击能力。
NK细胞杀伤功能如何实现的
NK细胞杀伤外来异物主要通过以下4个途径完成，分别是：
1.直接杀伤
NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶b进入靶细胞诱导靶细胞凋亡。
2.诱导细胞凋亡
活化NK细胞表达Fas(CD95)配体和TRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand，肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体)分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡，使靶细胞进入程序性凋亡状态。
3.细胞因子介导杀伤
NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL1、IL5、IL8、IL10和G-CSF等，直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞。
4. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)
NK细胞低亲和力的CD16分子与靶细胞IgG抗体复合物结合后，活化蛋白酪氨酸激酶(PTK)，使 PLC γ 的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇为三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油，IP3增加细胞内游离钙浓度，进而释放细胞毒性物质(如穿孔素和颗粒酶)。
文末总结
NK细胞免疫疗法是一种非常温和的疗法，对比放疗、化疗和靶向治疗等，NK细胞免疫疗法副作用极小，仅为一过性发烧等，不存在耐药的情况。又是从癌症发生的根本原因进行治疗，对癌症患者自身免疫细胞进行培养、激活，使其重新恢复杀伤癌细胞的本能，改善机体免疫力，从而有效对抗癌症。
因此，NK细胞疗法可以配合放化疗等其他治疗，长期治疗，延缓复发时间，提高生活质量，延长生存期，让癌症成为慢性病不再艰难!
