根据III期FLAURA试验的惊艳数据，美国FDA批准EGFR第三代靶向药Tagrisso（奥希替尼，osimertinib）用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变），彻底扭转了之前获批的一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）耐药（T790M突变）后的二线治疗身份（2015年FDA批准二线）。
目前，ERFR突变非小细胞肺癌一线治疗的药物规格分别为：80 mg奥希替尼；250 mg 吉非替尼；150 mg厄洛替尼。
靶向药耐药一直是医学研究重点！
使用一代靶向药吉非替尼或者厄洛替尼耐药后常出现的耐药机制是发生T790M突变，此时可以换成奥希替尼，仍然能有生存获益。但是，一线直接使用奥希替尼发生耐药的情况可就完全不一样了。
对于第三代EGFR靶向药，现在唯一获得FDA批准的是奥希替尼，已经在中国上市，它已经大大改变了治疗方式。对于问世的几代EGFR靶向药，第三代靶向药相对于一代、二代药物的优势在于它们选择针对T790M突变，T790M是针对一代和二代EGFR靶向药最常见的耐药机制之一。
目前的研究发现一线选择奥希替尼治疗后耐药的机制，比第一代和第二代EGFR 靶向药的耐药更加异质。在一、二代靶向药耐药，60％的患者发生了T790M突变，可以换用奥希替尼。
奥希替尼耐药后，怎么办？
在2018年ESMO大会上发表的一项研究中，研究人员提出MET扩增和EGFR C797S突变是奥希替尼一线治疗耐药的关键因素。在FLAURA试验的分析中，通过基线和进展时间的血浆样品二代测序分析显示，MET扩增（15％）、EGFR C797S（7％）和PI3KCA突变（7％）是患者奥希替尼耐药最常见的获得性耐药机制。
为了克服这一挑战，正在进行的研究在探讨联合治疗方法，例如将奥希替尼与其他抗体组合治疗。在刚刚结束的2019年ASCO年会上就公布两种组合疗法的潜在获益可能。
备选①：奥希替尼联合化疗
在2019年ASCO年会上报道的一项数据，研究了奥希替尼联合化疗治疗先前治疗过的EGFR突变NSCLC 患者，证实了这种联合治疗的合理性与潜在有效性。
其中35名患者中，所有患者均在先前的osimertinib治疗后进展，有25名在进展时为T790M阳性。34名患者先前接受了第一代或第二代EGFR 抑制剂治疗。
研究人员观察了47种可能的奥希替尼加化疗方案，大多数患者接受卡铂和培美曲塞治疗联合或不联合贝伐单抗。结果显示，确定为病情转移起，联合治疗组中位总生存期（OS）为48.4个月，治疗的中位持续时间根据化疗方案而不同。
奥希替尼联合化疗，最常见的不良事件是AST/ ALT升高（34％），贫血（71％），中性粒细胞减少（40％），血小板减少（66％）。研究人员表示，在病情进展时，奥希替尼联合化疗是治疗EGFR突变NSCLC患者的合理而安全的选择。
备选②：奥希替尼联合耐昔妥珠单抗
在奥希替尼耐药后还有很多策略正在研究中。例如，国家癌症研究所（NCI）赞助的试验中采用奥希替尼联合耐妥昔单抗。
在2019 ASCO大会上，研究人员探讨了在EGFR突变非小细胞肺癌患者中采用奥希替尼联合necitumumab（耐昔妥珠单抗）的组合疗法。
该研究包括4个组，每组18名患者，分别为第一代或第二代抗EGFR靶向治疗的最后一次治疗中均有病情进展，且均为T790M阴性；第三代抗EGFR治疗后进展，且T790M阴性；第三代抗EGFR治疗后进展，且T790M阴性；以及化疗后疾病进展的EGFR外显子20插入患者。
使用奥希替尼和耐昔妥珠单抗联合治疗，对于第一代或第二代靶向药耐药的患者，客观缓解率（ORR）为29％，使用第三代靶向药耐药患者，ORR为13％，但仅对T790M阳性疾病的患者有应答。研究人员得出结论，对于EGFR突变非小细胞肺癌耐药时，奥希替尼和耐昔妥珠单抗是一种可行且可耐受的组合疗法。
免疫疗法尚未成为EGFR耐药的选择方案
免疫疗法尚未成为EGFR突变肺癌中取得可喜的成绩，但它在特定患者群体中发挥了作用。一般来说，EGFR突变患者群体，我们想要尝试所有的靶向药治疗，然后进行铂双联化疗，最后考虑将免疫疗法作为一种策略。然而，即使对于具有高PD-L1表达的EGFR阳性患者，免疫治疗反应率也不是那么高。所以，早期癌症的前线治疗手段的选择尤为重要。
温馨提示
在奥希替尼治疗进展时，除了进行基因检测寻找其他基因突变外，还需要对患者进行组织活检。因为奥希替尼治耐药的发生机制也包括组织学转化，例如转化为鳞状肺癌和小细胞肺癌，这时候就需要换用相应的治疗药物了。全球肿瘤医生网可以协助您预约国内外专家远程问诊，获得的治疗方案。
另外，基因检测的作用也不能忽视，因为肺癌可能发生的基因突变不止EGFR一个，至今已经纳入肺癌指南的热点基因差不多有10个，所以必要时一定要全都检测一下，说不定就能获得长期生存的机会！
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国外肺癌专家
Christopher G. (Jerry) Azzoli
职 称：内科教授
就职医院：哈佛大学医学院附属麻省总医院
擅长领域：胸部肿瘤；胸腺瘤；间皮瘤；食道癌；肺癌
详细介绍
Dr. Azzoli 博士毕业于约翰霍普金斯大学医学院，临床医学博士(MD)，曾于约翰霍普金斯医院担任住院医师，纪念斯隆凯特琳癌症研究中心研究员。
美国内科学委员会委员
美国内科学委员会内科肿瘤学会委员
现任美国临床肿瘤协会临床操作指导委员会主席
研究兴趣：各期肺癌新药的开发，特别擅长是结合药物治疗结合手术或放疗以提高肺癌患者的无进展生存率；以及发展新的组织和血液检测技术以指导临床治疗。
国内肺癌专家
赵军 主任医师
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内科
北京迦南门诊部 胸部肿瘤内科
北京肿瘤医院国际诊疗中心 胸部肿瘤内科
擅 长：胸部多种实体肿瘤、肺癌，经支气管针吸活检纵隔淋巴结，气管镜检查、内科胸腔镜检查及治疗
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