研究人员构建出的一种新方法可能让免疫疗法再次变得对脑瘤有效，而且这可能有助于治疗其他类型的实体瘤。相关研究结果在线发表在Nature Biotechnology期刊上。
这种称为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）的免疫疗法是通过收集患者体内具有免疫攻击性的T细胞，并对它们进行基因修饰，使得它们能够识别肿瘤表面上的特定靶标（抗原），然后将它们回输到相同患者体内进行癌细胞杀伤的。
目前，两种CAR-T细胞产品已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，这两种癌症分别代表着是淋巴系统癌症和血液癌症。
该研究的通讯作者、麻省总医院细胞免疫治疗主任、哈佛医学院医学助理教授Marcela V. Maus博士解释道，常规抗癌药很难治疗诸如胶质母细胞瘤之类的实体瘤，这是因为大多数药物分子都太大，而无法穿过血脑屏障，而且免疫疗法在这方面也存在问题。
Maus说道，“我们之前研制出治疗胶质母细胞瘤的CAR-T细胞，胶质母细胞瘤面临的挑战之一就是，并非所有的肿瘤细胞都能表达T细胞能够识别的靶标。”
该研究中涉及的靶标是表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII），这是一种突变的致癌蛋白，存在于许多所有胶质母细胞瘤的表面，但并非全部。
因此，为了提高CAR-T细胞的疗效，他们决定靶向第二种抗原，即天然存在的EGFR，或者说“野生型”EGFR。但是鉴于EGFR存在于体内许多细胞中，因此靶向这种蛋白的药物可引起严重的副作用。
为了克服这种毒性问题，Maus及其同事们构建出一种可被递送到大脑底部的脑脊液中的CAR-T细胞。当进入大脑中时，这种CAR-T细胞随后分泌第二种类型的免疫治疗分子，称为双特异性T细胞衔接蛋白（bi-specific T-cell engager, BiTE）。BiTE是将细胞杀伤性的T细胞引导至特定靶标的抗体，这有点类似于所谓的“智能炸弹”上的自动引导装置。
虽然BiTE比抗体类药物小，但是如果进行静脉注射的话，那么BiTE仍然太大而无法穿过血脑屏障，因此他们构建出的分泌BiTE 的CAR-T构建体“能够通过靶向第二种抗原产生局部肿瘤效应，这是一种克服这种肿瘤异质性并且能够一次性靶向两种物质的方法。但是，鉴于它是在血脑屏障的另一侧少量产生的，它不会对其他器官造成毒性”。
当在人胶质母细胞瘤模型中进行测试时，发现这些经过基因改进的分泌BiTE的CAR-T细胞消除了大约80％的肿瘤。研究人员表示，这种技术有望治疗其他的实体瘤。
最后，给大家带来一个国内CAR-T疗法的临床招募信息，适用的患者千万不要错过哦！
首个大型实体瘤CAR-T疗法招募开始
这是一项单臂、开放标签、单中心、I-II期临床研究，旨在评估CAR-T/TCR-T细胞免疫疗法在治疗不同恶性实体瘤患者中的安全性和有效性。
该研究是采用一种多靶点基因修饰的免疫疗法，CAR-T/TCR-T细胞分别携带四种不同恶性肿瘤的特异性抗体。如下：用于食管癌的抗NY-ESO-1抗体；用于肝癌的抗DR5抗体；用于肝癌和神经胶质瘤的抗EGFR vIII抗体；用于胃癌的抗Mesothelin抗体。
招募信息
招募人数 ：50名
治疗分组：单一组分配
疗法分类：EGFRvIII / DR5 / NY-ESO-1/ Mesothelin CAR-T/TCR-T细胞免疫疗法
开始招募 ：2019年9月1日
完成招募 ：2020年12月1日
入组申请：
治疗过程
根据患者不同的肿瘤类型，实验室会制备不同的特异性嵌合抗原受体的CAR-T细胞，然后肿瘤患者接受携带不同抗原的CAR-T细胞回输。根据肿瘤负荷和其他身体情况，患者可能需要提前接受环磷酰胺或氟达拉滨治疗，然后48-72小时后输注CAR-T细胞。
效果评估
临床反应时间范围：48个月
之后，通过计算机断层扫描（CT），磁共振成像（MRI）结果评估对T细胞输注的临床应答，尤其是肿瘤体积的变化。
入组标准（部分）
- 患者必须自愿签署知情同意书。
- 18-70岁的男性或女性患者。
- 预计存活期≥12周。
- 可提供12个月内的病理切片，通过活检IHC（免疫组化）检测证实，NY-ESO-Mesothelin、EGFRvIII或者DR5阳性表达的。如果NY-ESO-1是阳性表达，则同时需要HLAA*0201阳性结果。
- 根据RECIST 1.1，实体瘤必须至少有一个可测量的病灶。
- ECOG评分：0-1。
- 能够顺利完成静脉采血，没有其他禁忌症。
- 育龄妇女必须有妊娠试验阴性，且保证治疗后1年内使用有效的避孕方法。
- 患有高血压/糖尿病的受试者在筛选前2周必须是稳定的血压/血糖或≤CTCAE1水平。
- 血常规正常、肝功能正常、肾常规正常、四项传染病检测阴性等。
除上述入选标准外，不同癌种还应符合以下标准，
胶质母细胞瘤患者
- 基于具有可测量疾病影像学结果证实是疾病进展或疾病复发（≥1cm且≤5cm）的WHO IV级恶性胶质瘤（GBM或胶质肉瘤）。
- 必须通过IHC或PCR在肿瘤组织上鉴定EGFRvIII，即靶抗原，即通过病理学报告EGFRvIII阳性。
- 术后分子病理学证实对放化疗不敏感或化放疗失败。
- 拒绝接受放疗或化疗的。
肝癌患者
- 通过病理学报告DR5或EGFRvIII阳性。
- 通过手术无法无进展生存；或术后复发；或治疗无效。
- 肝功能：Child-pugh A级或Child-pugh B级。
胃癌患者
- 通过病理报告证实Mesothelin阳性。
- 病理分期：IIIA~IV期。
- 放化疗失败。
- 拒绝或无法接受手术。
食道癌患者
- 病理报告NY-ESO-1阳性和血液中HLA-A * 0201阳性。
- 拒绝或无法手术。
- 术后复发或放化疗失败。
排除标准
- ECOG≥2。
- 病理学证实具有T细胞起源的恶性肿瘤细胞。
- 器官衰竭：III期或IV期充血性心力衰竭、肾功能衰竭和尿毒症；呼吸衰竭；意识障碍。
- 异基因造血后的急性或慢性GVHD; 或接受GVHD治疗; 或在30天内使用激素或免疫抑制剂
- 在血液收集和输注之前和之后使用类固醇激素
- HIV感染或肝炎患者
- 不受控制的感染。
- 在过去的4周内参加了其他临床研究。
- 患有全身性自身免疫疾病或免疫缺陷的患者，或者伴随其他肿瘤。
- 在筛查前2周内接受大手术;或计划在研究期间或注射后2周内接受手术。
- 研究人员认为不适合纳入的其他条件。
大部分实体瘤患者术后会出现局部复发或转移，这类恶性肿瘤对放化疗的敏感性也不高。所以基于目前的标准疗法，治疗效果并不理想，而且预后极差。免疫疗法的出现，将给更多的晚期患者带来长期生存的希望和奇迹。
如果有需要进一步了解这个临床试验的广大病友可以添加医生的微信做具体流程的了解，或者直接登录北京大学肿瘤医院咨询中心-全球肿瘤医生网医学部提交资料进行评估（）。
