免疫治疗,免疫疗法,肿瘤免疫治疗,肿瘤免疫疗法,免疫治疗是什么意思,什么是免疫抑制治疗
人类的免疫系统是世界上最好的“医生”，全天24小时不停歇的工作，保护我们不受入侵者的伤害。如果没有免疫系统，我们可能只能存活几个小时。
免疫系统是如何保护我们的
我们的人体由数十亿个细胞构成的，这些细胞含有成千上万种蛋白质，并且像工蜂一样负责细胞的各种功能，这些蛋白质分解成称为肽的小分子，其中一些到达我们细胞的表面，并由称为MHC或HLA的分子递呈，这些呈递在细胞上的肽是独特的。T细胞通过T细胞受体或TCR连续扫描这些细胞的表面，TCR像条形码扫描机，T细胞的扫描功能就是所谓的免疫监视。如果T细胞识别这些肽是正常的，T细胞就会继续前进扫描其他细胞。
蛋白质是身体的基础构建分子，有时这些蛋白质会被改变或突变，例如吸烟导致突变，使我们的肺细胞产生异常蛋白质，当这些蛋白质被改变后，有时他们会停止正常运作，甚至发生癌变，这些变异的蛋白质同时分解成更小的部分，以肽的形式在癌细胞表面呈现，这些异常肽会被TCR识别为入侵者，T细胞就会被激活，用武器攻击消灭侵入细胞，分泌称为细胞因子的蛋白质和化学物质打孔进入含有入侵有机物的细胞杀死癌细胞。
为什么会发生癌症
既然免疫系统能识别和消灭癌细胞，那为什么还会产生癌症呢?
这主要有两个原因，一是因为有时免疫系统无法完成他的工作，针对癌症的免疫应答可能强度不够或者癌细胞逃避免疫系统，另一个原因是癌细胞群可以建立一个针对我们免疫的防御网，癌细胞系统中的这些防御机制可以阻止免疫军队进入。
肿瘤或可以削弱和抑制T细胞，例如肿瘤可以在细胞表面表达攻击分子，绑定T细胞从而抑制T细胞的杀伤活性，这些分子被称为检查点，例如，PD-1和CTLA-4。
肿瘤也可分泌蛋白质因子和抑制T细胞攻击和杀灭癌细胞的细胞因子，也可以把T细胞变成肿瘤的朋友，就像罪犯给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。被“买通”的T细胞失活，被称为调节性T细胞，他们就像是是杀伤性T细胞军队的敌人。
当免疫监视功能由于各种原因被消弱时，无法识别和消灭体内的癌细胞，就容易发生肿瘤;如果机体不具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大的提高。
那我们如何才能了解自己的免疫状态是否正常，我们的免疫功能是否足够强大到消灭身体里每天都会产生的癌细胞?
免疫功能实时监测--全面了解体内免疫状态
每个人体内的免疫细胞水平和状态都是不同的，免疫功能实时检测是通过抽血分析淋巴细胞亚群来检测细胞免疫和体液免疫功能，能够全面反映机体当前的免疫功能、状态和平衡水平，并可以辅助诊断如自身免疫病、免疫缺陷病、恶性肿瘤、血液病、变态反应性疾病等，分析发病机制，观察疗效及检测预后有重要意义。
对肿瘤患者的意义：
1、能及时发现能诱导肿瘤生长的调节性T细胞是否增高;
2、肿瘤诱导免疫抑制的细胞免疫各组分(T、B、NK等)功能是否正常;
3、肿瘤诱导的免疫活化和抑制之间的是否平衡等;
4、辅助判断治疗效果，及时发现复发;
5、对于准备接受免疫治疗的患者，在接受治疗之前，进行免疫细胞检测，全面了解体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，可以掌握体内的免疫储备及反应情况，在此基础上，判断细胞治疗的种类和方案更为精准有效。
对健康人的意义：
健康人群可以通过免疫检测全面了解自身的免疫状况，及时纠正这些免疫失常，确保体内强大的免疫力，防患于未然。
免疫功能检测项目及意义
外周血淋巴细胞免疫功能检测共33项，根据生物学功能和细胞表面抗原表达分为3个群：T淋巴细胞(CD3+)、B淋巴细胞(CD19+)和NK淋巴细胞【自然杀伤细胞(natural killer)，CD3-CD16+和/或CD56+】。T细胞又分为辅助T细胞(CD3+CD4+)和抑制T细胞(CD3+CD8+)。
T淋巴细胞百分率或计数绝对值可用于区别和监测某些免疫缺陷病和自身免疫性疾病。
辅助T淋巴细胞减少：见于恶性肿瘤、遗传性免疫缺陷病、艾滋病、应用免疫抑制患者。
抑制T淋巴细胞增多：见于自身免疫性疾病，如SLE、艾滋病初期、慢性活动性肝炎、肿瘤及病毒感染等。抑制T细胞百分率在一些免疫性疾病表现出超出正常参考范围，在许多先天性或获得性免疫缺陷病人中升高(如重症综合性免疫缺陷SCID,AIDS)。
CD4+/CD8+>2.5表明细胞免疫功能处于“过度活跃”状态，容易出现自身免疫反应，见于类风湿性关节炎、I型糖尿病等。
CD4+/CD8+<1.4称为免疫抑制状态，常见于
(1)免疫缺陷病，如艾滋病时的比值常显著小于0.5;
(2)恶性肿瘤;
(3)再生障碍性贫血、白血病;
(4)某些病毒感染;CD4+/CD8+降到1.0以下为“倒置”，是较为明显的异常，若移植后CD4+/CD8+较移植前明显增加，则可能发生排斥反应。
在肿瘤病人外周血中T淋巴细胞亚群数值都有异常，其特征是患者体内CD3+细胞、CD4+细胞明显减少，而CD8+细胞明显增，CD4+/CD8+比值显著降低，说明肿瘤患者的细胞免疫功能处于免疫抑制状态，患者对识别和杀伤突变细胞的能力下降，形成了肿瘤的生长转移。
骨髓造血细胞的增殖和分化障碍也与T细胞亚群异常有关。如在再生障碍性贫血与粒细胞减少症中，患者的外周血CD4+细胞数减少，CD8+细胞数增多，CD4+/CD8+比值明显下降。
NK细胞介导某些肿瘤和病毒感染细胞的细胞毒性反应。B淋巴细胞为体液免疫的重要指标。
攻克癌症的希望--免疫治疗
在多年的努力下，免疫治疗领域已经在肿瘤治疗领域取得了长足的进步，并在最近几年取得了前所未有的重大突破，免疫疗法被誉为是医疗史上最重要的革命之一。
肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。2016年~2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。
免疫治疗主要分为两大类：
一种是通过增强免疫系统使他们更强大;
另一种是使用药物，解除肿瘤环境的免疫抑制。
增强免疫系统
1、肿瘤疫苗
治疗性肿瘤疫苗通过检测肿瘤中的突变蛋白来鉴定外来抗原，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。和流感疫苗一样，癌症疫苗的作用是提醒免疫系统监视危险的入侵者，但是它不是让免疫系统做好对潜在病原体的攻击准备，而是帮助关键免疫细胞识别已经存在于体内的独特的癌细胞。
然而癌细胞都已经身经百战、狡兔三窟、诡计多端了，单凭一个疫苗，要想干掉它们，谈何容易。因此，二三十年过去了，至今仍没有一个特别成功的治疗性肿瘤疫苗出现。唯一的例外是治疗前列腺癌的疫苗--Provenge，是FDA首个也是目前唯一一个批准上市的治疗性癌症疫苗，开创了肿瘤免疫疗法的新时代。
疫苗还没有在肺癌中表现出显著的疗效，大量的肺癌疫苗临床试验还在进行之中。古巴肺癌疫苗Vaxira就是最近国内热炒的一种疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研发的一种治疗型非小细胞肺癌(NSCLC)疫苗，该药物在古巴、秘鲁、哥伦比亚、委内瑞拉等国上市，用于晚期NSCLC经一线标准治疗至少稳定疗效后的维持治疗。而古巴研发的另一种肺癌疫苗cimavax已经获得FDA批准，在2017年初在美国进行一二期临床试验。
2、过继性T细胞回输
T细胞是从患者的体内提取，在实验室培养，引导它们识别癌细胞，甚至修改它们，使T细胞变得更强大，然后这些战斗细胞被回输到患者体内。
经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和预防复发的双重功效。
目前该治疗方法也是全球研究的热点之一，美国各类细胞免疫疗法大多处于临床实验阶段，唯一在2017年获得批准的是美国诺华公司用于治疗白血病的CAR-T疗法--Kymriah。此外，相比国内，日本是较早研究细胞疗法治疗癌症的国家之一，临床研究和治疗案例较多。
对于普通的癌症患者来说，有些技术既遥远又昂贵，真正能够获益的细胞免疫疗法有哪些?作为国内专注于癌症患者的诊疗服务平台，全球肿瘤医生网与国内外正规前沿的免疫治疗技术对接，下面，Rossy为大家推荐两种无论从性还是价格都相对合理的技术。
一、MTCA-CTL(多靶点复合抗原自体免疫细胞疗法)
目前正在中国医学科学院肿瘤医院进行二期临床试验的多靶点复合抗原肽生物免疫治疗技术，是第五代也是全新一代细胞免疫治疗技术，可优化DC活化方法，以增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，目前已取得很好的临床效果，相信将真正的让癌症患者受益!
二、个性化的精准复合细胞免疫疗法
日本一代个性化的精准复合细胞免疫疗法。通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，判定不同患者具体采用以下哪几种疗法的组合：αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等，相当于个性化定制。有超过2万名癌症患者的治疗经验。
此外，该技术由日本大学医院和癌症专科医院经验丰富的癌症免疫治疗进行接诊和治疗，临床统计了肺、胃、大肠，肝、胰、乳，子宫，卵巢的1 198癌病例，约半数以上的患者在治疗有效，在治疗后癌症缩小，或者再一定期间癌症的发展被抑制。
3、细胞因子
第三种增强的方法是使用称为细胞因子的刺激因素，细胞因子是有刺激性的蛋白质如白介素2 7 12 和15，能使T细胞迅速增值和变得更强壮。
4、激动剂抗体
第四种增强的方法是使用激动剂抗体，如抗Ox40，抗GITR和抗41BB，以及其他可以使T细胞生长和增强的抗体，这可以使增强的T细胞打败癌细胞。
解除免疫抑制
第二种免疫治疗方法，是制定策略来打击癌症防御机制，有中和抑制因子和细胞因子的抗体，如抗IL-10和抗TGF-β和IDO抑制剂。其中一些方法已经被FDA批准，如PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。
如在黑色素瘤患者的临床试验中，50%的患者在12个月内死亡，使用PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上，但是这些疗法也有一定的副作用，需要临床医生密切监监控。
截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：
Nivolumab(商品名Opdivo，简称O药);
Pembrolizumab(商品名Keytruda，简称K药);
Atezolizumab(商品名Tecentriq，简称T药);
Avelumab(商品名Bavencio，简称B药);
Durvalumab(商品名Imfinzi，简称I药)。
在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。
结语
未来的免疫疗法将结合不同的方法来实现两个目标，创造一个训练有素的细胞军队，攻击癌症和打破癌细胞的免疫防御，通过自身释放抗癌抗体来改善免疫疗法。但实现这些的前提是要全面了解体内的免疫细胞水平和状态，如体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫水平，从而掌握体内的免疫储备及反应情况，在此基础上，制定免疫治疗的种类和方案。
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