值得关注的是，近两年非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化，特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！很多得了晚期肺癌的患者靠吃一代一代的靶向药，长期生存超过五年、十年甚至更长时间。在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出 方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。全球肿瘤医生网为大家整理了目前的肺癌的常见突变靶点及肿瘤患者如何选择靶向药物治疗方案，供大家参考。
肺癌常见的突变靶点及相关药物
肺癌由两种主要的组织学亚型组成：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。
随着医学的发展，非小细胞肺癌可以在分子水平，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。
其中，从不吸烟的人患EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的腺癌发生率最高。靶向药物也是最多的，而肺鳞癌（SCC）的药物较少。较新的药物，如贝伐单抗（阿瓦斯汀）和培美曲塞（Alimta）在SCC效果差，未被批准用于此类癌症。因此，转移性SCC患者的治疗选择比非鳞状NSCLC患者少。
肺癌突变靶点及相关靶向药物
肺癌12大突变靶点解读及相应靶向治疗方案
1EGFR
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶4个家族成员之一，通路活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等。
EGFR特点：
- 该突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%；
- EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠；
- 最常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
一代靶向药：
目前已经获批的治疗药物包括第一代靶向药厄落替尼、吉非替尼和埃克替尼（我国自主研发）。
二代靶向药：
第二代的不可逆 EGFR TKI 是阿法替尼和达克替尼。
三代靶向药：
第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291奥西替尼）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。
靶向治疗方案：
这里划重点，有基因检测的病友可以拿出来参考下。
EGFR（19DEL，L858R）：针对这两种突变的肺癌患者， 版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。
EGFR 20 ins插入突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下：
1.化疗
2.阿法替尼和达可替尼
3.波奇替尼和TAK788（AP32788）
4.阿法替尼+西妥昔单抗
5.9291+西妥昔单抗
第一代EGFR抑制剂耐药处理
EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)，泰瑞莎；
MET扩增：联合克唑替尼治疗；
转变成小细胞肺癌：对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下，转归化疗是重要的方式。目前方案比较明确，不做赘述。
第三代EGFR抑制剂耐药处理
1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2. 基因检测出现MET扩增，可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 当检测出来FGFR1突变时，9291联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用9291联合达拉菲尼。
7.当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
2ALK
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药无进展生存率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会。
EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。
ALK特点：
- 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上；
- 其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌；
- 约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变；
- EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
靶向治疗方案：
首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，可以进行基因检测看看是不是出现二次突变，最常见的是 L1196M 突变，ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KRAS 突变）等。
耐药后可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。
色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。
在另一项临床试验里， alectinib（艾乐替尼）治疗 ALK 阳性的初治患者，ORR 可达惊人的 93.5%。
Brigatinib（布加替尼）是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
在今年ASCO年会上的一项研究表明，在使用其他二代ALK进行一线治疗后，再二线接受brigatnib（布加替尼）治疗的20例患者的应答率为40％（ASCO摘要9027）。布加替尼作为第二代靶向药，展现了强势的保底能力。不仅可以用于克唑耐药后，在同等地位的阿来替尼及色瑞替尼耐药后也有效，潜力十足。
劳拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代药物，旨在克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障。可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。近日，FDA已经批准Lorlatinib用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：
- 针对不同类型的ALK+患者，一线使用，无进展生存率最高达90%；
- 更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，无进展生存率69%；
- 而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，无进展生存率高达39%。
3ROS1融合
ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1 染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。
ROS1特点：
出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。常见的融合伴侣为G2032R。
靶向治疗方案：
临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。治疗ROS1融合的药物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。
此外，在2018年9月23~26号加拿大多伦多举行世界肺癌研究协会（IASLC）第19届世界肺癌大会的新闻发布会上，新药物entrectinib（代号RXDX-101）在ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中的第1阶段和第2阶段临床试验的结果非常令人兴奋！
53名可评估反应的患者反应率为77.4％，中位反应持续时间为24.6个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！我们期待这款新药物的更多临床数据，期待早日上市。
此外，在本次ASCO大会上，新药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）repotrectinib重磅亮相。
试验对83例实体瘤患者，其中33例ROS1阳性NSCLC 患者进行repotrectinib的疗效分析。11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，每日160mg或更高剂量人群缓解率为83％。令人兴奋的是，颅内反应率为100％，临床受益率为100％。有趣的是，先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗，肿瘤均消退。
4BRAF
BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。
只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，无进展生存率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗无进展生存率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗无进展生存率ORR是33%，DCR是56%。
5MET
MET也是非小细胞肺癌比较常见的突变，外显子14跳跃突变检出率达3-4%。是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，过度激活会导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 - 间充质转化（EMT）等。
目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此两种高选择性MET抑制剂tepotinib和capmatinib（INC280）在MET外显子14（MET ex14）突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线和二线治疗中显示出良好的临床活性。
在II期GEOMETRY研究中，capmatinib在初治患者MET ex14突变的非小细胞肺癌无进展生存率为67.9％。此外，在II期VISION研究中，在MET突变非小细胞肺癌患者中，Itepotinib的初始治疗无进展生存率为58.8％。
onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.
6HER-2
HER-2（又名ErbB2）和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
HER2（ERBB2）突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。
7RET
RET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。
卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！
在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。
在今年ASCO公布的数据中，BLU-667在48例可评估疗效患者中，总体客观缓解率为58%，疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的无进展生存率为60%，疾病控制率高达为100%。
另外，重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者，采用BLU-667初始治疗，在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤，无进展生存率为71％。
值得大家注意的是，BLU-667对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍！并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变！目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们共同期待它早日获批造福大众！
8KRAS
KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。有KRAS突变的患者会对EGFR抑制剂耐药。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。因此，存在ras突变的肿瘤更具侵袭性和更加预后不良。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。
尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。至今没有一种靶向药获批。
在今年的ASCO 上，一款新药AMG510攻破了KRAS这个坚硬的堡垒，疾病控制率达到了100%，震撼了整个肿瘤界。
- 经过三十年的RAS研究，AMG 510是第一个达到临床阶段的KRASG12C抑制剂！
- 首次人体结果显示KRAS突变实体瘤的初步安全性，耐受性数据和抗肿瘤活性！
FDA批准AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变，AMG510打开了历史性的缺口，让我们看到了希望。
Ⅰ期临床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突变实体瘤可供评估，其中10例NSCLC，19例肠癌等实体瘤。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而疾病控制率更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510将来来逆转奇迹！5例部分缓解的患者仍在继续服药中（7.3-27.4周），最长的已经超过27周。
AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。
一位为55岁男性NSCLC患者，既往尝试了几乎所有的治疗方案，（包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）均以失败告终，后用AMG510（360mg），肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解，病灶完全消失。让我们看到了更多的希望，希望这款新药能早日获批上市。
9NTRK
近两年，拉罗替尼的问世也让NTRK这个基因走进人们的视线。NTRK基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。
目前，已经上市的拉罗替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者效果显著。
在初步分析组中的55名患者中的4例经过治疗的TRK融合非小细胞肺癌患者的详细信息和随访。其中3例都出现持续反应（从8.21到> 20.27个月）
一位45岁的大姐诊断患有IV期NSCLC腺癌，肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病（HOA）症状，她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。
基因检测发现，NTRK融合基因，接受larotrectinib100 mg每日两次，出现快速反应，表现为第1周期（研究第8天）HOA症状，咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间> 12.88个月。
此外，另一款即将上市的NTRK抑制剂恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101）誉为“无进展生存系”抗癌药，有着目前任何靶向药（LOXO-101)和免疫治疗药物(PD-1)在内，都无法比拟的临床数据！
在近期刚公布的数据中显示，所有携带神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK），ROS1或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的儿童肿瘤类型对治疗的响应率高达100%(完全缓解和部分缓解）！详情点击：震撼！抗癌新药Entrectinib数据公布，无进展生存率100%！有望今年上市！
而这款药物治疗肺癌的效果也非常值得期待。
此次公布的临床数据包括54位NTRK融合和53位ROS1融合的患者，涵盖了肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和肠癌等不同类型的患者。其中，NTRK融合的患者，22%具有脑转移；ROS1融合的患者，43%具有脑转移。
综合分析的结果显示：
针对NTRK融合：一共54人，总的客观无进展生存率57%，其中42位没有脑转移的患者无进展生存率59.5%，12位有脑转移的患者无进展生存率50%；
针对ROS1融合：一共53人，总的客观无进展生存率77%，其中30位没有脑转移的患者无进展生存率80%，23位有脑转移的患者无进展生存率73.9%。
既往统计的在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，entrectinib的客观缓解率ORR高达77.4%，缓解持续时间超过2年（24.6个月）！值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！
这是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂。详情点击：95%病灶消失！肺癌患者都怕的脑转移新药来了！
预计将于今年8月份上市。
10FGFR1扩增
FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。
吸烟史是FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用BGJ398（一种广泛的FGFR抑制剂）来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率为11.7%。
11DDR2
DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。
达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。研究发现，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。
12P13K信号通路异常
PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。
据报道，PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。BKM120是I型PI3K抑制剂。
结语
我们生活在肺癌治疗的分子革命中，越来越多的癌症患者通过一代一代的靶向药和免疫治疗药物获得了更长的生存期，甚至把肿瘤吃没了。进入靶向免疫治疗时代，每个患有肺癌的患者都应该通过基因检测，PD-L1，TMB分析，获得更多用药方案指导。我们已经了解了很多关于肺癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。
所以，你还在等什么，快去看看你的基因检测报告有没有这些可能带来生存奇迹的信息吧（需要解读报告或咨询基因问题，可以登录全球肿瘤医生网医学部或加入肺癌医患交流群获得更多知识和帮助）。
