在其近二十年的不懈努力下，不断研发升级更有效的细胞免疫疗法，越来越多的癌症患者从其最适合的个性化免疫细胞治疗中获益。
什么是肿瘤细胞免疫治疗？
癌症免疫细胞治疗，是从我们的身体中把与癌细胞和病毒等的异物战斗的免疫细胞患者从血液中取出，在实验室培养增加数量，回输到体内后，再次恢复患者免疫的力量，攻击肿瘤的治疗方法。现在，标准治疗包括三大疗法（手术，化疗，放射线治疗）都是从外部的力量杀死癌细胞，正常细胞也会被杀死或受伤。癌症免疫细胞治疗，是用患者自身的免疫细胞攻击癌细胞，不会攻击正常细胞，没有副作用，而且可以和三大标准疗法联合使用。最近研究证明，免疫细胞治疗可以提高三大标准疗法的效果，提高患者的生存期，改善患者的生存质量。
日本细胞免疫治疗技术介绍
日本经过20多年的临床研究，研发出全新细胞免疫疗法，能够让树突细胞重新识别癌细胞，同时，增加杀手T细胞的数量，一举歼灭敌人。目前日本的细胞免疫治疗技术以新一代个性化的精准复合细胞免疫疗法和融合细胞疗法在临床中应用较为广泛。
01
个性化精准复合细胞免疫疗法
随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识，细胞免疫疗法不断升级换代，从第一代以LAK细胞为代表、第二代以CIK为代表、第三代以DC-CIK为代表的非特异性细胞免疫治疗，发展到第四代DC-CIK特异性免疫治疗，可以说是越来越精准，靶向针对性更强。目前，日本的免疫治疗技术已经更新至第五代，即个性化的精准复合细胞免疫疗法。
通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，全面了解患者体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，从而掌握体内的免疫功能及反应情况，在此基础上，根据患者的个体化病情选择αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等组合，相当于个性化定制。
个性化精准符合细胞免疫疗法分类
树突细胞疫苗疗法
树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞，使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。因此，通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。
a・βT细胞疗法
a・βT细胞是细胞毒性T细胞的一种，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。a・βT细胞活化后，是对癌细胞攻击力最强的一种免疫细胞，广泛适用于各种早期癌症。
γ・ΔT细胞疗法
γ・ΔT细胞是细胞毒性T细胞的另一个类型，是攻击癌细胞的另一个主要力量，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。γ・ΔT细胞用于以肺癌和多发性骨髓瘤为首的各种各样的癌症。日本大学医院进行了临床研究，成果作为论文已经发表在国际期刊，是一种值得期待的治疗方法。
NK细胞疗法
NK细胞就是我们熟知的自然杀伤细胞，在身体里巡逻，是最早发现和攻击癌细胞和病毒感染细胞的免疫细胞。占血液中的淋巴细胞的10～20%，是杀伤能力极强的免疫细胞。
个性化精准复合细胞疗法的优势
1、安全有效、毒副作用极小
免疫细胞治疗是用患者本人的免疫细胞用于治疗，除了轻微发热副作用的情况外，几乎没有更严重的副作用，对患者身体的负担极少。
2、更加精准的靶向杀瘤作用
与无抗原特异性，杀瘤作用较弱的传统细胞免疫疗法相比，新一代兔疫疗法加入多种特异性抗原，具有更加精准靶向的杀瘤作用，并能够产生免疫记忆，诱导长期高效的肿瘤活性；
3、扩增数量庞大，提高杀瘤效果
新一代兔疫疗法扩增效率约为200~1000倍，使细胞培养的数量达到100亿，提升杀瘤效果 ；
4、提高免疫，增敏放化疗效
兔疫疗法可在化疗48小时后使用，提升免疫力，降低化疗副作用，经过多疗程的加强治疗，可达到最好的治疗效果；
5、个体化定制专属细胞治疗方案
每个肿瘤患者体内的免疫细胞水平和状态都是不同的，在接受细胞免疫治疗之前，新一代兔疫疗法在治疗前先进行体内免疫细胞检测，全面了解体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，从而掌握体内的免疫储备及反应情况，在此基础上，判断细胞治疗的种类和方案。
个性化精准复合细胞疗法的临床效果
日本首次开展免疫细胞治疗的机构，自1999年开设以来，已经治疗了2万多患者。丰富的治疗经验和出色的治疗效果，可以给患者提供更适合的治疗。
在这里介绍的治疗效果的数据，包括本院或合作医疗机构自1999年4月至2009年3月完成1疗程免疫细胞治疗（6次）以上的患者共5，460名中，包括肺，胃、大肠，肝、胰、乳，子宫卵巢癌患者。
从上图可见，约半数以上的患者，癌症缩小，或者在一定期间内，癌症的进展被抑制（※）。
※病情控制率：54.0 % ，包括完全缓解1.4 %，部分缓解11.9 %、长期稳定12.1 %、稳定28.6 %
另外，上述数据有1198名患者只接受免疫细胞治疗，其他患者同时接受化学疗法等其他治疗法相结合的方式。试验结果如下：
免疫细胞治疗组：病情控制率53.4 %、无进展生存率21.7 %，成功率5.9 %
免疫治疗联合组：病情控制率57.4 %、无进展生存率27.4 %，成功率17.0 %
因此，免疫细胞治疗联合其他疗法的效果更佳。
完全缓解：影像上病灶全部消失
部分缓解：病灶直径缩小30%以上 病灶缩小30%以下保持不变
长期稳定：持续期间6个月以上
稳定：6个月以下
个性化精准复合细胞疗法的流程
1、治疗开始前的检查
为了选择适合的治疗法，患者要进行免疫功能检查和免疫组织化学染色检查等各种检查。实施哪项检查，患者要跟医生商量之后再决定。
2、治疗开始
根据检查结果或患者的情况，医生同意后开始治疗。
3、采血
首先进行第一次采血。采血的量和方法，根据治疗内容而不同。
4、细胞的培养、加工
5、免疫细胞点滴・注射
增殖、活性化的免疫细胞点滴和服用或根据癌症的部位和淋巴节注射服用。
个性化精准复合细胞疗法的案例
02
日本融合细胞疗法
融合细胞疗法是世界领先的癌症研究中心哈佛大学Dana-farber癌症研究所与东京慈惠医科大学共同开发，是最具前瞻性的癌症免疫治疗。利用患者自身的癌细胞来攻击癌细胞，确立了至今为止全新的癌症治疗方法。
融合细胞疗法的原理
这是一种很理想的疗法，我们都知道癌症形成的原因之一，就是癌细胞隐藏的很好，树突细胞无法识别癌细胞，大家想象一下，把自己的癌细胞和树突细胞融合，形成携带多种癌细胞表面的特异性抗原的树突细胞，这些树突细胞就具备了识别肿瘤细胞的能力，我们把这些细胞回输导体内，他就会教导体细胞去识别不同的癌抗原的癌细胞，一组去找a抗原，一组去找b抗原癌细胞，把他们统统消灭，同时结合增强体内T细胞的辅助治疗白细胞介素12一起使用，能够有效增加杀手T细胞的数量，从而达到 的抗癌效果。目前在国际上被广泛研究。
简单来说，就是
- 利用患者自身的癌细胞，与患者自身的树突细胞进行体外融合。
- 得到能够表达所有癌抗原的新树突细胞，制备成个体化的融合细胞疫苗。
- 将融合细胞回输入患者体内识别癌细胞。
融合细胞长什么样？
融合细胞疗法的四大优势
个体化：融合细胞疫苗是针对每一个患者特制的个体化树突状细胞疫苗。
更精准：融合细胞疫苗能够将患者自身癌细胞中包含的所有标志物信息递呈给免疫系统，制作出更精准的攻击癌细胞的杀手T细胞部队。
更安全：由于疫苗是来自患者自身的细胞为基础调制成，几乎没有任何副作用，是对身体 的治疗方法。
更高效：新疗法同时使用白细胞介素12可以提高疫苗的效果。
融合细胞治疗的研究
1
在东京慈惠会医科大学对15名脑肿瘤（胶质瘤）患者进行融合细胞疫苗+IL12的二期临床试验，纳入了15名对放射线治疗和抗癌药物治疗无效的神经胶质瘤患者（29~64岁，男:女=10:5）
结果显示：
① 阻止了73%的病情恶化；
② 图像评价结果显示“临床无进展生存率达40％”，效果显著；
③ 癌细胞＝对未知的癌抗原有效；
④ 证明CTL还可以通过脑血液屏障；
⑤ 不良事件：不时出现低烧现象（确认在安全范围内）。
其中一位40岁左右的多形性成胶质细胞瘤（恶性程度最高的类型）患者，最初进行的手术很成功，但不幸的是三个月后就复发了，并且快速进展，经过融合细胞疫苗的治疗三个月，病灶缩小了12.1cm3。
2
美国丹娜法伯的David教授对融合细胞疫苗对肾癌的治疗效果研究调查显示，这种疫苗含有患者的树突状细胞和患者自身的癌抗原，可诱导广泛的免疫反应，癌细胞很难在免疫系统的监视之下逃离。
随后David教授和他的同事进行了一项研究发现，融合细胞疫苗与抗PD1抗体的联合使用对于白血病和骨髓瘤等血液癌也同样适用。
这项研究对使用抗癌剂得到缓解后的17名AML患者（过半数在60岁以上）接种了融合细胞疫苗。
结果显示：
融合细胞治疗可以对白血病产生免疫反应，实现长期缓解并且依然处于持续缓解状态。
4年无恶化生存率71%！
5年总生存率在75%以上！
此外，其中1例在复发后再次进行缓解后接种疫苗，之后的53个月依然处于持续缓解状态。
备注：根据以往的成果来看，一般认为60岁以上的2年生存率为10~20%，不满60岁的5年生存率约为35%
融合细胞疗法的治疗过程
- 从人体外周血提取并纯化单个核细胞，加入诱导因子，诱导并培养树突状细胞（DC）
- 诱导DC细胞（树突状细胞）成熟并大量增殖，再以肿瘤优势抗原表位肽冲击DC
- DC发育成具有生物活性的效应DC，回输人体后将会迁移到淋巴组织中并将肿瘤抗原信息递呈给下一级T淋巴细胞，形成肿瘤抗原特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）
- 肿瘤抗原特异性CTL特异、靶向、主动的攻击血液、肝脏、或其他组织中的肿瘤抗原
- 这些“被激活的”执行细胞会“记住”陌生的结构特征，它们到达血液循环系统并分散在身体各个部位，搜索不同的具有某种特点的组织和细胞。
日本细胞免疫治疗适合哪些患者？
细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：
- 肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。
- 放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。
- 由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。
- 肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。
需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果；作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。
主要适用于实体肿瘤：头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺 癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。如果大家想全面了解自身的免疫状态或相关的免疫疗法，可登录全球肿瘤医生网医学部了解更多信息。（）
关于日本细胞免疫治疗，患者最想了解的十个问题
1.
日本细胞免疫治疗需要几个周期？
免疫细胞治疗需要修复和重新构筑体内的免疫系统，通常来说需要花费一定的时间。治疗开始后可能不会立即产生直观的效果，而数个月后伴随肿瘤标志物下降、肿瘤缩小的案例较多。这些都是传统化疗所不具备的特征，也是判断免疫细胞治疗疗效必须要留意的地方。
日本个体化定制复合细胞疗法，第一次采血2周后，回输培养加工后的免疫细胞。原则上，这种循环反复6次左右。这个6次的周期为“1疗程“。根据检查结果等的基础上，决定之后治疗战略，可以重复治疗周期或接受治疗。
2.
日本的细胞免疫治疗制备与国内有何不同？
日本再生医疗法律规定为治疗提供安全性保证！免疫细胞治疗与一般诊疗技术不同，是在法律保证下进行。为保证癌症免疫细胞治疗更安全的应用和迅速推进，日本2014年11月开始施行“再生医疗等安全性确保法”。
再生医疗等委员会（厚生劳动大臣认定）有认定和设置的机构，并对厚生劳动人员进行定期报告，基于法律规定提供治疗。日本细胞培养的各个工序要进行无菌实施检查，同时在给病人回输之前，要检查患者身体内毒素（发热性物质）和细胞数量。
3.
日本细胞免疫治疗的费用是多少？
基于检查，选择最适合的治疗方法-个性化定制方案，费用有所差异。价格约在22-25万人民币。
4
国际上是否有关于日本细胞免疫治疗的临床证据？
各国临床研究都有关于免疫细胞治疗的有效性的证据，癌症免疫细胞治疗专业的许多医生和研究者还在广泛地进行临床治疗研究。复杂的随机对照试验结论是最高等级的证据。
2016年 “JOURNALOF CLINICAL ONCOLOGY”，美国临床肿瘤学会（ASCO）的官方杂志，也是世界上最的癌症治疗学术杂志发表了以下论文：
Efficacy of Tumor Vaccines and CellularImmunotherapies in Non - Small - Cell Lung Cancer : A Systematic Review andAnalysis
这篇论文报告了免疫细胞疫苗治疗肺癌随机对照试验结果（参与实验患者数量6756人）。
5.
哪些癌症患者使用细胞免疫治疗的效果比较好？
与不同脏器使用不用的化疗药物相比，免疫细胞治疗作用于全身，针对发生于不同部位的肿瘤都可能有效。在日本，类似于胰腺癌、晚期癌症，化疗难以见效，标准治疗无法治疗的患者很多。另外，相比单独使用免疫细胞治疗，与标准治疗联用的治疗效果更好，这样的案例也正在逐渐增多。
能适用于各脏器部位肿瘤的免疫细胞疗法，需要根据患者的身体条件和特征，选择合适治疗方法是非常重要的。例如，目前从临床研究得知，免疫细胞治疗中的NK细胞疗法与抗体药物一起使用能提高治疗效果；在日本也有抗体治疗联合免疫细胞治疗的乳腺癌患者，治疗效果较理想。
6.
细胞免疫治疗的起效时间？
需要注意的是，细胞免疫治疗的起效时间大约需要3个月，因此越早介入越好，这时辅助放化疗可提升自身的免疫机能发动对癌攻击力、改善全身状况，提高治疗效果，有效预防癌症的复发转移。而一旦到了癌症终末期，自身的免疫机能过低，免疫治疗起效慢，往往治疗效果不佳。
7
哪些患者不可以使用细胞免疫治疗？
间质性肺炎、部分淋巴细胞型血液癌无法进行免疫细胞治疗
部分癌症类型无法用免疫细胞治疗。这类癌症所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分恶性淋巴瘤等血液肿瘤。血液肿瘤分为很多的种类，例如T细胞、NK细胞这类淋巴细胞发生癌变后演变的血液肿瘤，经免疫细胞治疗甚至有可能使癌细胞增殖，所以不适用于免疫细胞治疗。
此外，部分合并间质性肺炎、关节风湿、胶原病等自体免疫疾病的患者，必须慎重考虑使用免疫细胞治疗。
8.
正在接受放化疗的患者可以同时接受细胞免疫治疗吗？
联合使用很恰当，有可能提高化疗效果。患者应该选择同时精通癌症标准治疗和免疫细胞治疗医生。
免疫细胞治疗的案例中，与化疗联用最为常见。 来日本咨询的患者，有部分人担心「免疫细胞治疗是否会降低化疗的效果」。
首先，免疫细胞治疗化疗药物没有负面影响。其次，东京都内的7所重点医院进行了肺癌（非小细胞肺癌）的生存期调查，结果显示，与单独化疗相比，化疗联合免疫细胞治疗的治疗效果更好。
但需要注意的是，免疫细胞治疗可以与化疗联用，必须建立在科学、合理的基础上。不同种类的化疗药物，其特性与副作用均不相同，如果不熟知这些内容，就无法做到合理联用。免疫细胞治疗通过强化患者体内的淋巴细胞等免疫细胞，从而提高免疫机能对癌的战斗力。化疗药物中，有部分药物会暂时性减少或弱化患者的淋巴细胞，所以采集功能正常的免疫细胞时，需要选择化疗影响小的时间段。一般认为在两次化疗间隙做细胞免疫治疗 。
9
细胞免疫治疗能不能和PD-1联用
随着对免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体药物）在临床使用后的实际情况，日本的细胞诊所联合东京都内医院制定了联合使用的安全标准，近期已经开始为患者提供PD-1加免疫细胞的联合治疗。结合化疗药物的特性，如何进行免疫细胞治疗，需要专业的知识和丰富的临床经验。所以，免疫细胞治疗的主治医师不仅仅需要了解免疫的相关知识，同时还必须掌握癌症标准治疗的知识。
10.
细胞免疫治疗需要持续多长时间？
根据病情的进展程度，治疗时间和治疗频率也会变化。
对于晚期、复发癌，为了维持免疫力，第1个疗程治疗（治疗周期约为3~6个月，间隔2周回输细胞）结束后，间隔一定的时间后会继续治疗。
从治疗经验上来看，第1个疗程治疗结束后的1~2年，建议每隔2~3个月回输1次，之后第5年左右建议每隔3~4月回输1次。
对于预防术后复发，仅一个疗程的治疗也值得期待。前文也有提到，经信赖度较高的随机对比试验得出结论，免疫细胞疗法能够很大程度上降低复发率。但是对于复发风险较高的癌症，特别是最初的2~3年易复发期间，按每隔2~3个月治疗1次的频度维持是最好的。
写给病友的话
近年来，随着卫生健康科技快速发展，细胞治疗为恶性肿瘤、某些传染病和遗传病等难治性疾病患者带来了新的希望，并在美欧日等发达经济体以多种方式开始进入临床应用，我国医疗机构也开展了大量临床研究，患者希望接受高质量细胞治疗的呼声日益增高。政府也在规范并加快细胞治疗科学发展，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。我们期待能够早日实施。
相信细胞免疫疗法将打开一扇窗，为国内肿瘤患者康复求生新开一条路。
同时需要病友，肿瘤的治疗一定是依托于医院及专家的正规治疗，在采取常规治疗手段（手术、放疗、化疗）治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的，最终取得抗癌成功。如果大家想全面了解自身的免疫状态或相关的免疫疗法，可登录全球肿瘤医生网医学部了解更多信息。
