2018年底，随着“无进展生存系”抗癌神药拉罗替尼的震撼上市，部分儿童肿瘤患者也迎来了春天，因为这款针对17种实体瘤有效的药物专门在儿童肿瘤种种做了临床试验，进一步被证实该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答！而使用这个药的前提就是需要有NTRK融合。
这项早期（1/2期）临床研究，招募了24位患者（其中17名患者携带TRK融合阳性），在美国的8个地点完成，入组的病人都是1月大小到21岁的婴儿、儿童和青少年。伴有局部转移或者中枢神经系统转移。
有14例对Larotrectinib（拉罗替尼）的治疗产生了应答，而7例TRK融合基因突变阴性的病人对治疗都没有产生应答，这说明这个药物是只针对TRK融合阳性的。因此，大家基因检测时，一定要找个靠谱的大公司使用组织样本，分析基因突变的情况，万一有这个突变就中大奖啦！
其中NTRK1和TMP3融合的两名患者出现了完全缓解，另外两名是部分缓解；
NTRK3和ETV6融合的两名患者出现了完全缓解，有4名患者是部分缓解；
其中未知融合类型的卡在了部分缓解的边缘上；
TRK融合突变阳性的患者中，8例是婴儿纤维肉瘤，7例是其他软组织肉瘤，2例是乳头状甲状腺癌。15例TRK融合突变阳性的病人。即不管肿瘤类型如何，只要是TRK阳性，对治疗的应答情况都还是不错的！该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答！
“无进展生存”希望！90%以上的婴儿纤维肉瘤存在NTRK融合！
这个药物无疑给儿童肿瘤患者，尤其是婴儿纤维肉瘤带来了“无进展生存”的希望，为什么这么说呢？
首先，经过临床证实，这款药物对NTRK阳性的儿童肿瘤患者无进展生存率高达93%；
其次，NTRK融合频率非常低，比如说在常见的肺癌中，只有0.2-3.3%，即使效果好也不是谁都能用的，然而，这种罕见的突变却在91%~100%的婴儿纤维肉瘤中存在，这意味着，几乎所有婴儿纤维肉瘤都存在这个突变，一旦检测结果为阳性，使用拉罗替尼治疗，就有希望达到很好的治疗效果！
两例幸运的患儿：肿瘤减少90%！
婴儿纤维肉瘤是一种儿童中最常见的软组织肉瘤，常规的治疗方式为手术和化疗，预后极差，并且极易复发。
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一个16个月的纤维肉瘤的婴儿，先前接受过3次手术和化疗，经过基因检测后发现ETV6-NTRK3突变，于是开始接受LOXO-101 100mg BID /成人当量剂量的液体制剂治疗，三周期后MRI显示肿瘤体积减少90％！
治疗前 治疗第二周期 治疗第三周期
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一个女婴出生时右侧颈部有一个大的血管肿块延伸到面部，最初诊断是可以快速消退的先天性血管瘤进行治疗。但是在6个月大时，肿块迅速增长，手术后确诊为婴儿纤维肉瘤。非常不幸的是，在术后的7天内，她肿瘤就开始迅速进展，侵入口腔。
于是医生开始用长春新碱，放线菌素-D和环磷酰胺进行化疗，但患者在第1周期期间又出现疾病进展。做了姑息性手术切除后，中颅窝的颅底，正好位于内耳结构的前方和下方还有病灶。这时已经没有更好的化疗方案，并且，根据她的年龄和肿瘤的位置，如果放疗，将会产生毁灭性的后遗症。
不幸中的万幸，这名女婴在16个月的时候，参加了口服，选择性TRK抑制剂LOXO-101的1期儿科研究。当然，她做了基因检测，显示ETV6-NTRK3融合。在第1周期（第28天）结束时，大脑和颈部的MRI显示肿瘤减少90%以上（图C,D）！第二周期重复扫描确认了尺寸继续减小持续下降，证实部分响应（图E和F）。截止发稿时，患者仍在接受治疗，值得一提的是，拉罗替尼非常安全，实验中的患者没有与LOXO-101相关的不良事件。
（A）颈部和（B）口腔治疗前（MRI）红色箭头为肿瘤。
治疗的第一个月后，（C）颈部和（D）口腔的肿瘤块减少> 90％。
在治疗第二个月后，（E）颈部和（F）口腔的MRI证实肿瘤继续减小。
关于NTRK基因
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。
上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。
NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子（NGF结合）
NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合
NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3（NT-3）结合
3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌因素（致癌基因）。
目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合。
NTRK基因的靶向治疗
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拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗，也是基于其重磅的临床试验数据，详情点击：
发布！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101研究数据公布！无进展生存率75%！
公布！“无进展生存系”抗癌明星药LOXO-101新数据：无进展生存率81%！下个月上市（附PDF）
4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到> 20.27个月）
Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，报告的主要是1级不良事件的发生，除了患者中发现的1级2级不良事件（中性粒细胞计数减少）。
详情点击：传奇抗癌药LOXO-101公布非小细胞肺癌临床数据！上市在即！
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Entrectinib（RXDX-101）是生物制药公司Ignyta第一个通过临床第一阶段转入全球关键II期临床试验的疗法。
▲Entrectinib的分子结构式（图片来源：Medicinal Products）
Pan-TRK抑制剂entrectinib（RXDX101）在多种局部晚期或转移性实体瘤类型中同时进行测试，作为携带涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治疗。详情点击：抗癌新药RXDX--101数据出炉！针对ROS1/MET/TRK多种突变癌症有效！
纤维肉瘤如何进行NTRK基因检测？
看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的婴儿纤维肉瘤患者多了一份希望，但是想使用这款“无进展生存系”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。那么纤维肉瘤患者该如何检测NTRK融合呢？一般的基因检测可以吗？我们先来了解以下几点：
一、TRK融合有哪些融合类型？各占比多少？
TRK融合包括TRKA （NTRK1）（约占45%）、TRKB （NTRK2）（约占2%）和TRKC（NTRK3）（约占53%）。
二、纤维肉瘤中常见的NTRK融合是哪个？
婴儿纤维肉瘤中常见的是 ETV6-NTRK3。
三、婴儿纤维肉瘤患者中NTRK融合人群有多少？
91%-100%的婴儿纤维肉瘤 存在 NTRK 融合。
四、婴儿纤维肉瘤该使用什么方法进行NTRK基因融合检测呢？
目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。
NCCN指南推荐二代测序（NGS）最具优势。
基于肉瘤组织学的复杂性，其基因检测比其他癌症更具挑战性，并且，肉瘤中融合突变的频率更高，而检测融合的 方法是进行下一代测序（NGS），最好采用基于混合捕获的方法平台。此外，研究人员发现，即使您使用非常好的基于DNA的NGS测试，您仍然可以错过其中一些融合。这是因为检测的内含子的长度受限，很难找到这些融合。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。
针对这些难点，foundation medicine专门开发了用于检测肉瘤的
FoundationOne Heme，包括但不限于：白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生性肿瘤，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，尤文肉瘤和平滑肌肉瘤等。
FoundationOne Heme经过验证，可检测400多种癌症相关基因中的四大类基因组改变。除了DNA测序，FoundationOne Heme还使用超过250个基因的RNA测序来捕获广泛的基因融合，血液系统恶性肿瘤和肉瘤的常见驱动因素。
此外，近日，美国食品和药物管理局（FDA）已授予美国凯瑞思公司开发的MI Transcriptome伴随诊断（CDx）测试突破性医疗器械认定。这一检测旨在发现实体瘤中的基因融合，帮助临床医生发现能够从特定靶向疗法中获益的癌症患者。详情点击：癌症基因融合突变不容忽视，FDA刚专门批准伴随诊断（附位点）
结语
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多纤维肉瘤患者将在科学指导和精准医疗指导下，获得更长的生存期甚至达到临床无进展生存。
