目前还没有直接针对KRAS突变的靶向药物。有些药物通过阻断与其相互作用的蛋白质间接靶向KRAS，但在临床研究显示对胰腺癌无效。
近日，三项独立研究提出了一种间接阻止这种突变基因的方法！他们发现两种药物的组合 - 一种间接靶向KRAS，另一种阻断自噬萎缩的药物可以使小鼠胰腺肿瘤消退。这项重磅的研究发表在国际顶级期刊《Nature medicine》以及美国国家科学院院刊上。
胰腺癌难以攻克的堡垒--Kras基因
尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。
KRAS突变会产生连续生长信号，在信号传导途径的链反应中从一种蛋白质传递到下一种蛋白质。
超过六种信号通路来自KRAS，如果一个受损，其他的可以修复或规避它。
这可能是为什么阻断一种KRAS信号通路的药物可以减缓癌细胞的生长，但通常不能杀死它们。
最近，研究人员发现了另一种方法，就是靶向与KRAS相互作用的蛋白质。
通过采用一种组合方法，同时检测KRAS信号通路和其他连接通路中的多个弱点，一起发动攻击。
识别Kras突变癌症的弱点
研究人员测试了近400种不同蛋白质组合在正常人类细胞和人类KRAS突变胰腺癌和结肠直肠癌细胞中的作用。最终发现了在不损害健康细胞的情况下杀死癌细胞的 组合：靶向自噬蛋白（细胞自噬过程释放氨基酸供癌细胞吸收和使用）和RAS信号通路中的两种蛋白，称为MAPK通路。
双剑合璧摧毁胰腺癌堡垒！
研究人员惊讶地发现，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。，
用曲美替尼和羟氯喹治疗移植了胰腺肿瘤的小鼠，结果显示肿瘤一致消退。
这种联合疗法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同样得到了证实，这位患者在手术后，接受了几次化疗，但不幸的是癌症复发并转移了，目前已经没有很好的治疗方案，
Hydroxychloroquine（羟氯喹）和trametinib（曲美替尼）分别被美国食品和药物管理局批准用于治疗疟疾和黑色素瘤。
这名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治疗，令患者和医生震惊的是，奇迹出现了，2个月内，患者的胰腺癌标志物CA 19-9的血液水平下降了95％。4个月后，他体内的癌症数量减少了50％。
对于胰腺癌来说，这是一个非常了不起的反应！
用曲美替尼加羟氯喹（T / HCQ）治疗胰腺癌患者导致肿瘤标志物癌抗原19-9（CA19-9）和总体肿瘤负荷减少。
结语
如果用一种药物打击胰腺癌细胞，它很快就会适应并发生耐药。为了减少癌细胞逃脱的可能性，一次用两种药物打它们可能是未来胰腺癌治疗的重要方向。如果能添加一种耐受性良好的廉价药物，并让这些患者的一部分得到长期反应，这将是一项重大成就。
由于KRAS基因在近30％的癌症中发生突变，包括结肠直肠癌和肺癌，这种方法可能适用于很多人。
这项研究结果目前开展两项临床试验：一项已经招募参与者，另一项预计将在不久的将来推出。
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参考资料：
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/pancreatic-cancer-targeting-kras-indirectly
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0367-9
